双链RNA衍生物及相关新因子治疗病毒性及肿瘤性疾病.docVIP

双链RNA衍生物及相关新因子治疗病毒性及肿瘤性疾病【关键词】 双链RNA衍生物；肿瘤性疾病；病毒性疾病 近年来，一些病毒耐药性发展迅速，疫苗的生产及活性又有严格时限，令人们对病毒引起的疾病产生了极大的忧虑，尤其令人担忧的是新出现的病毒、杂交病毒，同样的难题也存在于确定类型的肿瘤性疾病。因此，人们对RNA系统的治疗学控制产生了日益浓厚的兴趣。笔者将简要介绍相关研究。 1 RNA干扰 RNA干扰（RNAinterference，RNAi）是一种转录后基因沉默（PTGS）现象，是将内源性产物或人工产物导入细胞后产生。RNAi主要通过带有互补序列的小干扰双链RNA的介导，特异性地降解相应序列的靶mRNA，从而阻断相应基因表达的转录后水平的基因沉默 (gene silencing)。这种因RNAi而产生的PTGS可迅速发生，伴有多因子蛋白质在数小时内迅速减少，24 h内完全消失。microRNAs是近年才研究发现的一类新型的小分子RNAs。随着对miRNAs的进一步研究，表明miRNAs具有组织特异性，并在生物生长发育阶段中起到重要的调控作用，但具体机制还在进一步研究中。在肿瘤研究中，基因沉默技术引起了科学工作者的兴趣，在一系列近来的研究报告中都讨论了干扰RNA(microRNAs)在肿瘤发生中的作用[1-6]，这些研究可能引领我们走进新的诊断和治疗途径。 microRNAs是长21～25个核苷酸的调节分子，它抑制特定的mRNA翻译成蛋白质。我们对个别microRNA的正常功能和异常microRNA在永生化细胞中的发育和功能知之甚少[3，7]。Johnson等人报告[8]，let-7 microRNA家族调节ras致癌基因的表达。Michael等人[9]描述了2个microRNA，这2个基因在癌前期和癌性的结肠直肠组织数量减少。O′Donnell等人发现[1]，一些正常microRNA被一种已知的c-myc致癌基因所编码的蛋白质调节。初步的研究表明，c-myc控制的microRNA可能也抑制E2F基因家族的表达，E2F是已知的凋亡诱导物，其编码另外的与细胞增生有关的蛋白质[10]。这两个基因相互促进，形成了恶性调节循环，加强了永生化细胞的增殖。基于这些最初发现，对于治疗病毒性疾病和肿瘤性疾病来说，也许沿着这些线索进行研究非常重要。 2 双链RNA衍生物 实验中已经发现，双链RNA有抗病毒和抗肿瘤效应，这令人考虑到它们具有诱导产生干扰素(IFNs)的能力。国外学者报告双链RNA 具有诱导动物和人类细胞的IFNs，并增加对病毒感染的抵抗力的能力。双链RNA的原形――polyI:polyC，能抑制一些肿瘤细胞株的生长和人肿瘤接种物在鼠体的生长率。虽然polyI:polyC是在所检测过的双链RNA中最有效的，但是，它在治疗学应用中也显示出毒性。polyI:polyC中胞嘧啶碱基5′端选择性的硫醇化作用导致生成局部的双链RNA-polyI:MPC。PolyI:MPC是 IFN的很重要的诱导剂 [11，12]。它在活体鼠、家兔、豚鼠的毒性最小，被血浆核糖核蛋白酶降解也比母体化合物少。polyI:MPC在对抗DNA和RNA聚合酶的反模板活动中意义重大，也对抗某些对治疗人类免疫缺陷病毒（HIV）感染有重要作用的逆转录酶[11]。polyI：MPC复合物激活了IFN诱导的双链RNA依赖的蛋白激酶（抑制蛋白合成的酶），并激活了２′５′－寡腺苷酸合成酶，而２′５′－寡腺苷酸合成酶反过来又激活了一个潜在的核糖核酸内切酶和腺苷酸环化酶，因此增加了cAMP的浓度，PolyI∶MPC激活巨噬细胞并增加了自然杀伤细胞的效能[11]。在初期的人淋巴细胞培养中，人们发现polyI∶MPC是体外HIV复制的潜在抑制因子，并能抑制多重耐药HIV株。最近的研究显示，对于IFN产物及抗病毒和抗增殖活性来说，这一复合物７．５％的硫醇化为最佳[11]。科学家们一直在探究polyI:MPC的独自效应，及与其他的抗HIV因子结合时的效应，包括已知的存在于鼠逆转录病毒MAIDS模型中的抗HIV因子[13]。这一模型有效、价廉，而且快速早期屏蔽艾滋病（AIDS）和AIDS相关淋巴瘤路径。研究将继续在非人类的灵长类动物模型上进行，最终到临床研究。我们预期，这些因子和诱导剂可能促成病毒和肿瘤形成性疾病的治疗，克服相关疾病的IFN抗药性[14]、激发免疫系统其他因子。 3 2′-脱氧寡胞苷酸 研究人员已研制和评价了一系列的polyI:MPC复合物和其他有关病毒病和肿瘤病的复合物，这些复合物有着紧密又疏远的关系。 最有效的复合物包括修饰成４个硫代脱氧尿苷酸(s?4d UMP)?35的寡核苷酸，(s?4d UMP)?35内含有胞嘧啶的４个氨基基团寡聚