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支气管哮喘发病机制探究新进展[中图分类号] R562.2+5　[文献标识码] A　[文章编号]1672-4208(2009)11-0032-02 哮喘的发病机制极为复杂，许多细胞参与了哮喘的气道炎症反应，无数细胞因子在细胞与细胞之间架起了相互作用的立交桥，有众多炎症介质介导效应细胞的生理和生化反应。某些其他的生物活性物质(PG、CCR3和KCOS等)及肺炎衣原体感染在哮喘的发病过程中起一定的作用，气道重塑也参与哮喘的发病机制，现综述如下。 1　CD4+CD25+调节性T细胞与支气管哮喘 支气管哮喘是一种常见的慢性呼吸道疾病，其免疫发病机制尚不十分清楚。CD4+CD25+调节性T细胞是一种特殊的调节性T细胞，参与自身免疫调节，维持自身免疫耐受。人体调节性T细胞(Treg)是不同于Th1和Th2细胞的一种免疫调节细胞，它能使机体通过调节外周免疫耐受来控制免疫性疾病。它包括CD4+调节性T细胞、Th3细胞、Trl细胞和CD8+调节性T细胞几种。自然形成的调节性T细胞即CD4+CD25+Treg是Treg亚群之一，是一群表型和功能特异的T细胞，在抑制初始T细胞(na ve T cell)的活化与增殖，介导免疫耐受方面发挥着重要作用。大量研究提示，CD4+CD25+Treg有可能在支气管哮喘的发生发展中发挥着重要作用。越来越多的证据表明，人工诱导的调节性T淋巴细胞(iTreg)与哮喘炎症和在外周维持机体自身免疫耐受有着密切的关系。 2　嗜酸粒细胞趋化因子受体3(CCR3)在哮喘豚鼠模型肺中表达的意义 哮喘是多种细胞(如嗜酸粒细胞、肥大细胞、淋巴细胞、中性粒细胞和气道上皮细胞等)和细胞组分参与的气道慢性炎症疾患，哮喘气道炎症的特征性改变为嗜酸粒细胞(EOS)的浸润和活化。气道黏膜下的EOS主要来源于骨髓CD34+干细胞，在某些信号(如eotaxin，IL-5)的驱动下分化成熟为EOS，释放入外周血，在多种趋化信号的引导下向肺内定向募集。这一现象意味着从骨髓一循环一气道，存在着调控EOS定向迁移的信号通路。在EOS趋化、募集于肺组织内的过程中，嗜酸粒细胞趋化因子受体3(CCR3)起着重要作用。CCR3主要表达于EOS上，介导其迁移及脱颗粒反应。eotaxin及eotaxin-2通过与CCR3的结合可以诱导部分CCR3内陷和EOS的变形，有助于EOS的活化和迁移；eotaxin作用于气道平滑肌细胞CCR3可诱导平滑肌细胞迁移和增殖，使细胞内ca2+增高；支气管上皮细胞表达CCR3可激活和诱导有丝分裂原激活蛋白(MAP)活化和细胞因子的产生。 3　白介素(IL-5)在哮喘发病机制中的作用 哮喘患者嗜酸性粒细胞的产生是由IL-5、IL-3和GM-CSF诱导。IL-3和GM-CSF除了诱导嗜酸性粒细胞外，也诱导中性粒细胞、巨噬粒细胞的产生。而IL-5诱导嗜酸性粒细胞具有特异性，主要调节嗜酸性粒细胞生长、分化及其活性的细胞因子。另外，IL-5也能激活一系列嗜酸性粒细胞反应，包括在体外延长嗜酸性粒细胞存活时间、促进嗜酸性粒细胞释放炎性介质(血小板活化因子和白三烯C4)、诱导嗜酸性粒细胞前体细胞的生长分化，并作为体外嗜酸性粒细胞的后期作用因子，抑制嗜酸性粒细胞凋亡等。此外，IL-5还具有趋化嗜酸性粒细胞和抗原诱导的嗜酸性粒细胞脱颗粒作用，并可增强抗体依赖的细胞介导的细胞毒性效应。哮喘动物模型研究已经证实，CIM+T淋巴细胞趋化到支气管黏膜后产生的IL 5能选择性作用于嗜酸性粒细胞。Kumar等证实了T淋巴细胞表达IL-5是嗜酸性粒细胞分化的必要条件。Hogan等研究发现CIM+T淋巴细胞产生的IL-5在气道嗜酸性粒细胞浸润、致敏原引起的气道高反应性及肺破坏中起到关键作用。 4　前列腺素(PG)在哮喘中的作用 PG类在各种生理和病理状态下的作用，通常用PG类受体缺失小鼠进行研究。PGD2是肥大细胞花生四烯酸的主要环氧酶代谢产物，小鼠缺乏PGD2受体，因此PGD2不引起卵清蛋白致敏小鼠的支气管高反应性。这表明。PGD2是变应性哮喘的重要介质之一。Noguchi等通过对144个日本哮喘家族的传递不平衡试验分析发现，哮喘儿童的造血PGD合成酶(H―PGDS)的IVS2+11A等位基因存在显著的优势传递。因此认为，IVS2+11A/C等位基因，可能与日本人发生哮喘有关。 5　电压依赖性钾通道(KCOs)与哮喘发病机制的相关性 KCOs是一类选择性增强细胞膜对钾离子通透性的化合物，通过开放钾通道，促进钾外流，使膜超极化、动作电位时程缩短，而产生松弛血管和支气管平滑肌作用。与正常对照组比较哮喘豚鼠支气管平滑肌细胞Kv的开放时间明显缩短，关闭时间明显延长，同样提示哮喘豚鼠支气管平滑肌细胞Kv活性也明显