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无精症少弱精症及生精障碍探究进展【摘要】 无精少弱精子症是引起男性不育的主要原因,其主要的病因是生精障碍,对生精障碍的病因学研究、从基因水平了解和治疗是目前研究的主要问题,现就这几方面的研究进展情况作一综述。 【关键词】 无精症;少弱精症;生精障碍;基因;不孕不育 目前全世界不育夫妇约占已婚夫妇的15%,其中由男方原因引起的不育占50%[1],男性不育的精液检查主要表现为无精子症及少弱精子症。少精子症是指禁欲2～7 d一份精液电脑分析中精子密度10×109/L;中度少精子症:精子密度5×109/L;重度少精子症:精子密度30%或A级10%;中度弱精子症:A级+B级精子30%,其中A级精子10%;重度弱精子症:B级+C级精子30%,其中A级精子为零。无精子症则是男性不育中最严重的一种,发病率为7%～10%,必须是育龄期男性,3次精液检查(并经射精管后尿液检查排除逆向射精)都显示无精子才能诊断为无精子症。生精障碍引起的少弱精或无精症是男性不育的常见原因。对生精障碍的病因分析能够进一步明确病因,指导临床治疗,现就目前生精障碍的病因研究进展作一综述。 1 无精及少弱精子症与生精障碍的遗传病因学研究 1.1 遗传因素 男性不育的影响因素较多,由遗传缺陷包括基因突变和染色体异常所引起的精子发生障碍估计占男性不育因素的30%[2]。遗传因素正越来越得到重视,是目前的研究重点。 1.1.1 AZF基因 1976年,Tiepolo 等[3]首先提出Y染色体上有多个基因参与生精过程,其后20多年的研究表明,与生精有关的基因主要位于Y染色体的q11上,称为AZF, AZF由4个相互不重叠的区域组成,分别为AZFa、AZFb、AZFc、AZFd。 1.1.2 AZFa及其候选基因 AZFa位于Yq11,大小为1084kb,其候选基困主要有USP9Y、DBY和UTY。USP9Y大小为159kb,含46个外显子;DBY位于USP9Y下游约45 kb处,大小约1515kb,含17个外显子;UTY位于DBY下游330kb处,含20个外显子。现已证实USP9Y和DBY的缺失与生精过程相关,而UTY与精子生成的关系尚不确定。且有研究显示USP9Y基因的点突变与无精子症也有关[4]。Foresta[5]等对173例原发不育男性患者进行AZFa微缺失检测,发现9人存在AZFa微缺失,其中6例有DBY缺失,患者表现为SCOS或严重少精子症,1例有USP9Y缺失,1例为USP9Y-DBY缺失,1例为DBY-UTY缺失,未发现患者存在UTY基因的单独缺失。经过对AZFa基因表达分析发现,DYB仅在睾丸组织中表达,DBY的缺失可导致严重的生精障碍,甚至无精子,说明DBY在精子生成过程中起到关键作用,其转录体可作为TESE标记物。但Pao-Lin[6]等对38例无精子症患者睾丸组织中USP9Y和DBY转录的mRNA水平进行检测,并比较了TESE后所获得的精子数,认为USP9Y和DBY的转录体水平与TESE后所获得的精子数无相关性。 1.1.3 AZFb及其候选基因 AZFb定位于Yq11,23,大小为413Mb,其主要候选基因是RBM(RNA-Binding Motif)。RBM包括30个基因,散在分布于Y染色体的长臂和短臂,应用RT-PCR方法克隆RBM基因显示RBM基因至少存在6个亚家族,其中确定的基因主要有RBM1和RBM2。RBM基因均编码RNA识别位点蛋白,其基因结构由12个外显子和11个内含子构成,其中部分基因有功能,部分基因则存在多态性(RBM2)[7]。Y染色体AZFb区的缺失至少包括RBM1功能拷贝区,包括5个单拷贝基因和2个复合拷贝基因。cDNA克隆显示RBM1基因具有转录活性,编码功能蛋白,所编码的蛋白存在于所有类型生精细胞的核中,基因的缺失可导致男性不育,但其机制尚不明确。RBM基因转录的mRNB在精细胞中合成,因此其mRNA的数量直接反应精细胞的功能。 1.1.4 AZFc及其候选基因 AZFc区大小为315MB,包含7个基因的家族。其候选基因有DAZ、BPY2 、CDY1 、CSGP4L Y、GOL GA2L Y、TTTY3和TTTY4[8]。在这些基因中DAZ为主要候选基因。DAZ编码366个氨基酸,分子量为41253,DAZ与RBM有相似特征,也编码1个RNA结合蛋白,有10个外显子,含1641bp,为1个启动子AUG开始的长的开放阅读框架。Reijo[9]通过对35例少精子症患者及其父亲的研究发现,AZFc区的缺失与少精子症关系密切,并通过基因测序发现少精子症患者DAZ基因的缺失不是遗传而是自身基因变异的结果。DAZ主要在精子生成过程中的精原细胞和精母细胞中表达,参与精子细胞分裂周期的调节