核转录因子NF-kB及心肌缺血再灌注损伤.docVIP

核转录因子NF-kB及心肌缺血再灌注损伤【摘要】目的核传录因子NF在心肌缺血再灌注损伤、心肌预处理及细胞凋亡中起了重要作用，本文综述这方面的研究进展。? 【关键词】NF-kB;缺血再灌注损伤；心肌 真核细胞转录因子Rel/NF-kB家族由几个结构相关的蛋白以同二聚体和异二聚体的形式所组成。这些二聚体联接到一组相关的10bpDNA位点上，统称为kB位点，以调节许多基因的表达。在大多数细胞，Rel/NF-kB转录复合物以无活性的状态存在于细胞浆中，并且与抑制剂I?kB相连接。通常哺乳动物的Rel/NF-kB二聚体含有p50-Rel,因此被特异性地称为NF-kB。近年发现NF-kB在心肌缺血再灌注损伤中具有独特作用。本文综述这方面的研究进展。? 1NF-kB的家族、激活、生物学功能? NF2κB/Rel家族由RelA(P65)、RelB(P68)、C-Rel(P75)、NF-kB1(P50)、NF-kB2(P52)等组成。这些蛋白质都有一个由约300个氨基酸组成的氨基末端，称为Rel同源区，包括DNA结合部位、二聚体化部位、kB抑制蛋白结合区及核定位序列。? 转录因子NF-kB经常被称为是人类免疫反应的中枢调节剂。很多类型的细胞中，当暴露于各种细菌、病毒或其产物时，NF-kB便可以被激活。人的细胞通过激活同样的转录因子NF-kB而对很多不同的生物体发生反应。激活的转录因子NF-kB可以促使150种以上的靶基因的表达。被NF-kB靶基因所编码的大多数蛋白质都参与宿主免疫反应。其中包括27种不同的细胞因子和趋化因子、免疫识别所要求的受体，如MHC分子、抗原呈递所涉及的蛋白及中性粒细胞粘附和跨血管壁转移时所要求的受体。? NF-kB除了是免疫反应的中枢调节剂之外，它还参与应激反应的调节。在各种生理的应激状态下，如缺血/再灌注、肝脏再生和出血性休克等均能引起NF-kB的激活。大多数的应激反应基因，如诱导型的NO合成酶和环氧酶-2等都能被NF-kB所激活。而且NF-kB传递即刻应激的信息，同时促进一些基因的转录，这些基因的产物可以减轻应激的状态。如：在某些情况下，NF-kB也转录某些少数具有抗炎效应的物质，促成组织重构，消除炎性反应［1］。? 2NF-kB与心肌缺血再灌注损伤? 2.1心肌缺血再灌注引起NF-kB的激活有学者发现在缺血后鼠心肌组织NF-kB的水平增加，并且在培养的心肌细胞中低氧可以诱导NF-kB连接活性的时间依赖性增加。目前的研究资料表明，心肌缺血再灌注能激活NF-kB，其激活因素可能为心肌缺血再灌注后造成的氧化应激、复氧、内质网钙离子超载、游离基、一氧化氮（NO）和内毒素等。心肌细胞中缺血所诱导的早期NF-kB活性的增加可能与缺血再灌注期间即刻早期基因表达的调节有关。在很多类型的细胞中，炎性基因的表达，包括IL-1、TNF-、诱生型的NO合成酶、ICAM-1、颗粒细胞巨噬细胞克隆刺激因子、IL-6、IL-8均可被NF-kB所调节。研究表明缺血引起的NF-kB的早期激活是调节心脏炎性细胞因子基因表达的急性分子机制。? 有研究表明使用NF-κB激活抑制剂吡咯二硫氨基甲酸酯(PDTC)可使心肌NF-κB活性明显降低,减轻白细胞黏附和浸润,缺血再灌注损伤显著减轻。PDTC所引起的NF-kB活性的抑制可能是由于防止了缺血期间I?kBα蛋白从胞浆中的流失，这一结果又是由于I?kBα从胞桨形式的NF-kB上的释放受到抑制，并且I?kBα的降解受到抑制的结果。由于I?kBα可能参与多个NF-kB依赖性基因表达的调节，在缺血期间心肌细胞I?kBα的降解与NF-kB激活一起及随后的IkBα的恢复，对激活和调节缺血再灌注心脏炎性细胞因子基因表达和/或即刻早期基因的表达起着重要的作用。? 血管内皮细胞可分泌多种细胞黏附分子，如VCAM-1，ICAM-1等，这些黏附分子的基因启动子上都含有NF-kB的结合位点。可见,近年研究已经表明NF-κB间接性介导白细胞与血管内皮细胞结合是心脏缺血再灌注损伤的关键。? 2.2NF-kB参与心肌缺血预处理动物实验表明，心肌缺血预处理（IPC）可激活NF-kB，这种早期激活的NF-kB与缺血预适应诱发的内源性心脏保护信号有关,黄燕等通过实验证实，缺血预处理可能通过抑制NF-κB激活,减少炎性介质的表达,抑制中性粒细胞的激活,减少心肌细胞的凋亡,进而减轻心肌缺血再灌注损伤［2］。而如果IPC引起的NF-κB激活被PDTC阻断,则随后的心肌缺血再灌注损伤不受抑制。因此,推测IPC产生的心肌保护效应需要有NF-κB的激活。? 新近研究发现，热休克蛋白(HSP)是一种重要的内源性心肌保护物质,在缺血预激中起重要作用,参与细胞凋亡的调控。HSP在IPC过程