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血管内皮抑素抗肿瘤探究进展综述【摘要】 内皮抑素作为治疗肿瘤的一种有效手段,近几年来得到一定的发展。本文从内皮抑素的发现及作用机理、内皮抑素的临床试验及应用以及应用中存在的问题、展望等方面对国内外内皮抑素治疗肿瘤的进展进行综述。 【关键词】内皮抑素;肿瘤;临床研究应用 The development of endostatin in inhibiting the growth of tumor HUANG Wen.The First Clinical School of Nanjing Medical University 【Abstract】 Endostatin as an effective drug in treating cancers,is well developed in recent years.this article tells us about its discovery,mechanism,clinical research results,application and its underlying problems and predictions about its future. 【Key words】 Endostatin;Cancer;Clinical research and application 作者单位:21000南京医科大学第一临床医学院 人类死亡的第二号杀手是癌症,占死亡率的17%,现在全世界每年约有500万人死于癌症,2009年中国全国肿瘤防治宣传周新闻发布会上公布的数据显示中国每年死于癌症的人已达到180万。这一系列数据显示,肿瘤治疗急需突破目前的瓶颈,研发出新的诊疗措施。自Folkman[1]1971年提出“肿瘤的生长和转移都依赖于新生血管的生成”的观点以来,人们就把抑制肿瘤血管生成作为研究的对象。国内外科学家研究发现,在各种血管抑制剂中,血管内皮抑素(Endostatin,以下简称ES)是一种效果比较明显的内源性血管形成抑制因子。中国食品药品监督管理局在2005年9月批准新型重组人血管内皮抑素(rh-Endostatin,以下简称rh-ES)在国内临床应用,从而推动了我国血管内皮抑素的研究。本文就目前国内外血管内皮抑素治疗肿瘤的进展情况进行综述。 1 内皮抑素的发现及作用机理 1.1 内皮抑素的发现及发展 血管内皮抑素由美国OReilly等[2]于1997年首先在小鼠中发现,OReilly等在试验中发现体外培养的鼠血管内皮细胞瘤(EOMA)的细胞培养液能够抑制体外牛毛细血管内皮细胞增殖,他们从培养液中提纯出一种新的蛋白质,命名为内皮抑素。我国徐根兴等[3]人也于当年在研究内皮抑素工作中发现了人的血管内皮抑素,并从人肝脏CDNA文库中筛选克隆得到人体血管内皮抑素基因。此后,我国郭文忠等[4]从胎儿肝脏中克隆得到人血管形成抑制因子HIAF-1,从而为我国医学界研究血管内皮抑素打下了基础。 1.2 内皮抑素化学结构及提取 动物内皮抑素由胶原蛋白ⅩⅧ C末端区内184个氨基酸片段构成,分子量为20 KD,人内皮抑素分子量为18 KD,有选择性抑制肿瘤血管内皮细胞增殖的作用。它由552个核苷酸组成,有两对二硫键,无糖基化位点,目前内皮抑素已从蛋白提取发展至基因克隆重组,通过酵母菌、大肠杆菌、昆虫细胞培养提纯等方法提取。我国于2005年批准恩度(Endostar)[5]应用于临床。恩度是我国自主研发的重组人血管内皮抑素,研发代号为YH-16 [6],主要采取大肠杆菌为表达载体,从而实现大规模工业化发酵生产。它与天然的血管内皮抑素相比,在N端添加了9个氨基酸序列,提高了生物活性和稳定性。 1.3 内皮抑素的作用机理 大量研究表明,实体瘤的生长取决于肿瘤细胞和肿瘤血管内皮细胞这两大类细胞的数量及比例,肿瘤细胞的生长依赖于肿瘤血管内皮细胞的生长,因此抑制肿瘤血管的发展,对抑制肿瘤的发展有积极的作用,以抑制肿瘤细胞毒药物为主的就是肿瘤化学治疗。而抑制肿瘤血管生成发展的就是目前备受关注的抗肿瘤血管生成疗法。肿瘤的生长必须依赖于新生血管的生成。新生血管的发展又能促进肿瘤细胞进入血液循环,从而向其他组织器官或远处转移。如果能够抑制新生血管的形成,肿瘤细胞将发生凋亡或坏死[7]。在临床和一些实践中,人们发现内皮抑素能抑制血管内皮细胞生长进而抑制新生血管生长以及肿瘤生长和转移[2]。从而达到治疗肿瘤的目的。实验表明,ES对实验性肺癌、黑色素瘤、纤维肉瘤等治疗均有较好疗效,并能使肿瘤处于休眠状态。 2 内皮抑素的临床试验及应用 2.1 国外内皮抑素临床试验情况 内皮抑素自1997年被发现以来,已在临床进行了ⅠⅡ 期