血管内皮生长因子在肝癌中作用.docVIP

血管内皮生长因子在肝癌中作用[关键词] 血管内皮生长因子;肝癌;血管生成;文献综述 [中图分类号] R735.7 [文献标识码] A [文章编号] 1671-7562(2009)05-0386-04 肝细胞肝癌(HCC)属于多血管性实体瘤,实体瘤若没有血管生成提供足够的血供,其直径不会超过2 mm,肿瘤不能持续生长并发生坏死。因此,血管生成在肿瘤的发生发展中起至关重要的作用,肿瘤的血管生成由多种血管生长因子调控,其中血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)与其受体(vascular endothelial growth factor receptors,VEGFR)在肿瘤血管生成中起最重要的作用。作者就肝癌中VEGF与VEGFR的研究进展进行简要综述。 1 VEGF结构和作用 VEGF是1989年由Ferrara发现的,是最重要的血管生成调节因子。VEGF家族属于血小板源性生长因子(PDGF)/VEGF超家族成员,有同源二聚体结构,在单体肽链上含有8个半胱氨酸残基。VEGF家族至少包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E、胎盘生长因子(PIGF)以及T.f. svVEGF等7个成员,其中T.f. svVEGF是最近在蛇毒中发现的[1]。 人VEGF基因位于染色体6P21.3,全长28 kb,由8个外显子和7个内含子组成,其cDNA基因长14 kb,编码相对分子质量为34~45 000的同源二聚体糖蛋白。亚基之间通过二硫键相连,如果二硫键断裂,则丧失所有生物学活性。VEGF基因经过转录水平的剪切可产生5种不同的转录子,人类至少有5种VEGF,分别由121、145、165、259和206个氨基酸组成。其中VEGF206含有全部8个外显子序列,VEGF189和VEGF165分别缺失部分或全部第6外显子,VEGF121缺失第6、7外显子,VEGF145则保留了第1、8外显子,VEGF165的表达有某种优势。VEGF的N端含有26个疏水性氨基酸组成的信号肽,主要由基因结构中的第1外显子编码。除VEGF121和VEGF145外,其余的VEGF均部分或全部与细胞表面含肝素的蛋白聚糖结合。VEGF165是发挥生物学效应的主要成分,通过与VEGFR结合而发挥生物学作用。 VEGF是一种高度特异的血管内皮细胞有丝分裂素,其生理学上主要功能有:(1)选择性增强血管内皮细胞有丝分裂,刺激内皮细胞增殖并促进血管形成;(2)增强血管尤其是微小血管的渗透性,使血浆蛋白等大分子外渗沉积在血管外的基质中,为新生毛细血管网的建立提供营养。VEGF对肿瘤的影响机制可能有[2]:(1)促进肿瘤血管形成,这与VEGF能增加血管通透性、促进血管内皮细胞增殖、促进血管支持物生长有关。VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D及其受体VEGFR-1、VEGFR-2等均参与此机制。(2)促进肿瘤淋巴管生长,参与此功能的主要为VEGF-C、VEGF-D及受体VEGFR-3,与肿瘤生长和淋巴管转移密切相关。(3)对肿瘤细胞的细胞动力影响。目前VEGF对肿瘤细胞增殖的影响还存在着争论,但对抑制肿瘤细胞凋亡的作用已获得一定的共识,VEGF可诱导抗凋亡蛋白Bcl-2的表达,直接抑制肿瘤细胞的凋亡。(4)增强肿瘤细胞对放疗的耐受性及影响免疫功能。VEGF降低癌细胞对放射线的敏感性,可能与血管的形成相关。而对免疫功能的影响则主要是VEGF诱导造血干细胞的分化和成熟。 2 VEGFR结构和作用 VEGFR家族包括VEGFR-1(Flt-1)、VEGFR-2(KDR/Flk-1)和VEGFR-3(Flt-4)3个成员,其中VEGFR-1和VEGFR-2结合VEGF-A,在血管化的调控中起至关重要的作用。VEGFR-3结合VEGF-C和VEGF-D,作用是刺激淋巴管发生[3]。 VEGFRs胞外区有7个免疫球蛋白结构域,胞内区有酪氨酸激酶活性,该酪氨酸激酶的活性通过受体和配体结合而激活,由受体磷酸化而引起细胞内许多酶发生反应,在细胞的生长和分化中起重要作用。 VEGFRs主要在内皮细胞上表达,少数一些细胞如滋养层细胞、单核细胞、造血干细胞及某些肿瘤细胞也表达VEGFR,缺氧和VEGF作用使VEGFR,特别是VEGFR-1和VEGFR-2在内皮细胞和肿瘤组织表达上调。不同VEGFR被VEGF活化后产生的效应不同,VEGFR-1不仅在血管内皮细胞上表达,而且在单核-巨噬细胞中也有表达,作用是刺激骨髓源性细胞的迁徙。巨噬细胞即通过VEGFR-1信号迁徙到肿瘤或炎症组织中刺激血管和淋巴管的生成[4]。还有报道说VEGFR-1能促进成骨细胞分化以