吉非替尼合成方法改进.pdfVIP

第40卷第8期 中国海洋大学学报 2010年8月 PERIODICALOFOCEANUNIVERSITYOFCHINA Aug．，2010 吉非替尼合成方法改进。 肖华玲1一，王 鹏1’2，王玉杰1’2，李英霞3” (中国海洋大学1．海洋药物教育部重点实验室；2．山东省糖科学与糖工程重点实验室；3．医药学院，山东青岛266003) 摘要： 本文报道一条简单有效的合成吉非替尼的工艺路线。以3一羟基一4一甲氧基苯甲醛为起始原料，将其醛基转化为 氰基后再与N一(3一氯丙基)吗啉缩合，然后依次经硝化、水解、还原、环合等操作得到重要的中间体7，最后经氯化后与3一氯一 4一氟苯胺缩合以总收率48％得到吉非替尼。其中对如下过程进行优化：硝化反应后处理改用NaOH中和酸。然后过滤纯 化；硝基还原反应改用甲酸铵、Pd／C的催化的条件；环合反应后处理采用蒸馏的方法除去甲酸，这些改进显著提高了反应 总收率。 关键词：吉非替尼；EGFR酪氨酸激酶抑制剂；合成 中图法分类号： Q132．4 文献标志码： A 文章编号： 1672—5174(2010)08—103—04 表皮生长因子受体(EGFR)蛋白酪氨酸激酶是一 1 实验部分 类重要的激酶，在信号转导途径中发挥着重要的作 用[1]。酪氨酸激酶是目前世界靶向抗肿瘤药物研发的 1．1仪器与试剂 一个最为重要的靶点之一。目前有超过100个酪氨酸 JEOLJNM—ECP600核磁共振波谱仪(内标： 激酶抑制剂进入临床研究L2‘3]。吉非替尼(Gefitinib)， 其化学名为N一(3一氯一4一氟苯基)一7一甲氧基一6一[3一(吗啉一 4一基)丙氧基]一4一喹唑啉胺，是英国阿斯利康公司研制 开发的抗肿瘤靶向小分子药物。2002年首先在日本上 ICQ—DECA gan ESI质谱仪。 市，商品名为Iressa(易瑞沙)；2003年经美国FDA批 甲酸、甲酸钠、甲酸胺、醋酸、氯化亚砜、N一(3一氯丙 准，成为经铂类抗癌药和多西紫杉醇化疗无效的晚期 基)吗啉、10％钯碳催化试剂均为国产试剂；硫酸羟胺 非小细胞肺癌患者的三线单药治疗药物；2005年进入 为阿拉丁试剂；3-氯一4一氟苯胺为百灵威试剂，薄层板 中国市场。目前，在美国、日本、澳大利亚和中国，吉非 Silica gel 替尼被批准用于治疗晚期或转移性非小细胞肺癌 别说明均按常规方法精制)。 (NSCLC)L4’6|。 ． 1．2合成方法 有关吉非替尼合成方法的研究报道很多，目前主 1．2．1 3一羟基一4一甲氧基苄腈(2) 3-羟基一4一甲氧基 要有以下几种：1)吉布森[7]和金波等【8曲]以6，7甲氧 基一3，4氢喹唑啉一4一酮为原料，经脱甲基、乙酰化、氯苯甲醛(5．0g，32．9mm01)，甲酸钠(4．5g，65．8 mm01)甲酸(24mL)的混合液加热至85℃，分批加入 化、氨基化、水解、缩合等反应制得目标物，