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第三章 各类微生物药物的药物化学;直接来源于发酵的抗生素的发展;直接来源于发酵的抗生素的发展;抗生素按化学结构的分类;1、β-内酰胺类抗生素;β-内酰胺类抗生素基本结构;β-内酰胺类抗生素结构特点;β-内酰胺类抗生素作用机理;β-内酰胺类抗生素引发的过敏反应;青霉素类;青霉素N 青霉素K;青霉素;青霉素的化学性质及特点 ;碱性条件下：;半合成青霉素;耐酸青霉素; 阿度西林 非奈西林 丙匹西林 ;耐酶青霉素;叫鲤恕锚酮禹众戊摊蚤古挑蛤辊绞删舟沾易凸昭煽缸元呛伙脚汽涎娠腺谓3.+各类微生物药物药物化学3.+各类微生物药物药物化学;;; 苯唑西林系列;;广谱青霉素 ;;;阿莫西林 Amoxicillin;青霉素的构效关系;半合成青霉素的方法;半合成青霉素的方法;半合成青霉素的方法;β-内酰胺类抗生素基本结构;头孢菌素类 (Cephalosporins);;头孢菌素稳定性;头孢菌素类抗生素的结构改造;;半合成头孢菌素的前体;半合成头孢菌素的前体;;;;第一代头孢菌素;第一代头孢菌素虽耐青霉素酶，但不耐?-内酰胺酶，主要由于耐青霉素酶的金黄色葡萄球菌等敏感革兰阳性球菌和某些革兰阴性球菌的感染。 ;第二代头孢菌素;第二代头孢菌素的特点;第三代头孢菌素;;;第三代头孢菌素的特点;第三代头孢菌素在其侧链的化学结构上具有明显的特征，以2-氨基噻唑-?-甲氧亚胺基乙酰基居多，由于亚胺基双键的引入，使其具有顺反异构，顺式体的侧链部分与?-内酰胺环接近，因此具有对多数?-内酰胺酶高度稳定性，而反式体的侧链部分与?-内酰胺环距离较远，对?-内酰胺酶多不稳定性。;第四代头孢菌素;第四代头孢菌素的特点;半合成头孢菌素构效关系;半合成头孢菌素构效关系;3位改造，如乙酰甲氧基被CH3、Cl等基团取代可增强抗菌活性，并改变药物在体内的吸收分布，对细胞的渗透性等药物代谢动力学性质。为了克服头孢菌素半衰期短，代谢不稳定，对? -内酰胺酶缺乏稳定的缺点，除在7-氨基上引入不同的酰基外，在3-甲基位置上以多种硫代杂环取代乙酰氧基。其硫代杂环的结构特征和理化性质，如环的大小、位置、杂原子的类型数目、芳香性和亲水性等均与其抗菌活性活性有关。用带有酸性功能基的杂环替代乙酰基，使蛋白结合力增强，在血浆中半衰期长，成为长效抗生素。;2位羧基是抗菌活性基团，不能改变，为改善药物代谢动力学性质，利用前药原理可制成酯，改善了口服吸收，提高生物利用度。在体内迅速被非特异性酯酶水解而释放促原药发挥作用，延长了作用时间。 第四代头孢菌素品种逐渐增多，其特点是3位含有带正电荷季铵，正电荷增加了药物对细胞膜的穿透力。并对? -内酰胺酶显示低亲合性。 7位引入甲氧基的衍生物为头霉素类，由于甲氧基的空间位阻作用，阻滞内酰胺环与酶分子接近，增加了药物对? -内酰胺酶的稳定性，并提高对厌氧菌的活性。但如果继续增大烷氧基的体积，将极大减少其抗菌活性。;5位S用生物电子等排体-O-、-CH2-取代时，分别称为氧头孢菌素和碳头孢烯类。碳头孢烯为一类新的? -内酰胺抗生素，由于立体位阻作用使药物耐? -内酰胺酶，具有广谱、耐酶、长效的性质。-CH2-取代S原子后，还增加了药物在体内的稳定性。 氧头孢菌素由于氧原子比硫原子体积小，两面角小，使母核环张力增大，所以其抗菌活性增强，对革兰氏阴性菌作用显著并且还改善了药物代谢动力学性质。;抗菌谱与氨苄西林等广谱青霉素相同； 对产青霉素酶的金黄色葡萄球菌、大肠艾希菌、肺炎杆菌的抗菌活性比广谱青霉素强； 抗溶血链球菌、肺炎链球菌、肠球菌和流感杆菌的活性不如青霉素； 对吲哚阳性变形杆菌、铜绿假单孢菌、沙雷菌无效； 对青霉素酶稳定，但易被头孢菌素酶分解。;抗革兰氏阳性菌活性与第一代相似或微弱； 抗革兰氏阴性菌如流感杆菌、吲哚阳性变形杆菌、肠杆菌属和枸橼酸杆菌的活性较第一代增强； 某些品种如头孢西丁、头孢美唑和头孢替坦对厌氧菌有效； 某些品种如头孢孟多和头孢替安对青霉素酶稳定，但可被头孢菌素酶分解，但头孢呋辛对青霉素酶和头孢菌素酶都稳定。;抗金黄色葡萄球菌等革兰氏阳性菌的活性不如第一代和第二代，但头孢唑喃和氟氧头孢除外； 对革兰氏阴性菌的作用优于第二代，抗菌活性增强，抗菌谱扩展到吲哚阳性变形杆菌、肠杆菌属、枸橼酸杆菌、沙雷菌和拟杆菌；头孢哌酮、头孢他丁、头孢咪唑和头孢匹胺对铜绿假单孢菌也有效； 对大部分β-内酰胺酶（包括TEM-1、TEM-2和SHV-1等质粒介导的广谱β-内酰胺酶）稳定，但可被超广谱β-内酰胺酶分解。 头孢米诺、头孢替坦和头孢拉腙等在7位上具有甲氧基的头霉素类衍生物对大部分β-内酰胺酶，包括超广谱β-