MHC DQA基因的分子进化研究.PDF

遗传 学报24.(3):195一205,1997 Acta Genetica Sinica MHCDQA基因的分子进化研究 I．等位基因多态性保持机制及GC含量对基因结构的影响 潘星华 傅继梁 第（二军医大学生物学教研室医学分子遗传学开放实验室 上海 200433) 摘要 对7种哺乳动物MHCDQA座位的23个等位基因不同外显子 E（N)、抗原识别位点 (ARS）和EN2的非ARS(NAEN2）的核昔酸同义替换率 P（s）和异义替换率 P（N）进行了分析， 发现在HI.A-DQAI的7个等位基因之间和laAa8个等位基因之间，即同一物种DQAI基因座 位内，ARS的PN均显著高于Ps2倍以上，表现超显性选择；而不同物种DQA基因D（QA1或 DQA2）或同一物种的不同DQA基因D（QAI和DQA2）的ARS之间和各比较组的NAEN2之间， 则Ps与PN大致相等，即近似地符合中性进化的预期；EN4和EN3不仅替换率远比ARS低， P/sPrr比值亦非常大，在IaAa等位基因之间达到近20倍，不同基因座位之间也达到4倍左右，呈 明显的纯化选择，G(一含量分析显示GC峰值大致位于某些功能区相应序列的中央部分；EN4的 GC含量最高且稳定；密码子第三位G(一含量 G（CIII)的变化与Ps存在一定程度的负相关关系。上 述结果表明，同一MHCDQA基因的相应于不同功能区或（ARS）的不同外显子 或（密码子群）具有 特定的相应于其功能的等位基因多态性保持机制，并提示GCIII是在选择压力下维持分子结构和功 能的一种重要机制。本文还修改了核昔酸替换率的估算方法。 关键词 MHCDQA基因，等位基因多态性，超显性选择，纯化选择，GC一含量 分子进化研究对揭示基因的功能机制有重要意义2[]［。理论研究认为[1,［16]：中性进化 的基因，仅由突变和基因重组机制产生多态性，核昔酸的同义替换率与异义替换率大致 相同。保守选择 纯（化选择）者，则总替换速度比较慢，相对地同义替换也较多。相反， 存在超显性选择的基因与中性进化基因相比，其核昔酸替换速率会大大加强，而且异义替 换与同义替换比例倒转，此时，携带有某些新的突变的等位基因的杂合子个体将比一般 个体具有选择优势。 MHC基因具有一种突出的高度多态性，后者还与自我识别、免疫调节及 自身免疫 病A（ID）的易感性有关[3,［4]，但其产生和保持机理及与AID关联机理并不清楚。Hughes 分析发现[8]［,MHCII系统基因实（际主要分析的是B座位）的ARS的多态性的保持是由于 超显性进化。Gaur[7］进一步研究灵长类DQB1的多态性，发现该基因不仅种内分化度远 远大于种间分化度，而且ARS的异义替换明显占优势，从而也证实超显性选择的作用。 但是，这些研究结果都没有阐明MHCDQA多态性保持的机制，此外也没有提及部分 本文受国家自然科学基金 编（号部分资助 本文于1995--09-19收到，1996-48-18修回 196 遗 传 学 报 24卷 亚区的保守进化的意义。 另外，研究表明，同义替换还受、GC一含量(C+C百分率）的影响，主要表现在密码子 第三位的GC含量G（CIII）决定同义密码子使用谱的选择取向[5,［13]，也有人认为CC含量 反映着突变偏向m（utationalbias)[18l。关于MHCII类基因的GC含量规律，还没有见到报 道。 DQA基因在MHCII系统A类基因中多态性最高，近年DQA基因在AID中的作用受 到高度重视3[,［4]。我们V}7种哺乳动物DQA基因共23个等位基因的DNA序列为材料，研 究了DQA基因的多态保持机制，并试探讨了GC含量的分子进化意义。 1 材料和方法 1.1 材料 我们检索到DQA基因序列来自7种哺乳动物，包括23个等位基因，资料见表1e 表1哺乳动物MHCDQA等位基因序列资料 TableI ThelistofmammalianMHCDQAsequences 物种 Species 座位和等位基因 Loci＆alleles