天然免疫分子抗菌肽的作用机制和临床应用 - 中国医药生物技术.PDFVIP

310 中国医药生物技术 2014 年 8 月第9 卷第 4 期 Chin Med Biotechnol, August 2014, Vol. 9, No. 4 DOI:10.3969/cmba.j.issn.1673-713X.2014.04.014 ·抗体药物研究新趋势· 天然免疫分子抗菌肽的作用机制 和临床应用 安泰，徐瑜，陈博，郑鑫，林海龙 抗生素的发现被认为是医学史上最伟大的成就之一，在 以较低的浓度产生抗菌作用，一种解释是抗菌肽可以产生协 感染性疾病临床治疗中曾经给患者带来福音。但近年来，随 同抗菌作用；而另一种更被认同的解释是抗菌肽通过一种间 着抗生素在各领域的滥用，细菌耐药已成为全球公共健康领 接的方式保护宿主而非简单的杀菌作用，这就是抗菌肽的免 域面临的严峻问题，因此人们一直试图通过新的手段或者可 疫调节功能。 替代的药物来解决抗生素耐药性问题。“天然抗生素”抗菌 肽（antimicrobial peptides，AMPs ）被认为是先天免疫系统 2 调节宿主免疫反应 中非常重要的一类物质，它的发现与应用将为未来解决此问 抗菌肽是生物在长期进化过程中为适应环境而产生的 题提供潜在的可能。到目前为止，多达 5000 种抗菌肽已经 免疫分子。当宿主受到病原微生物感染后，处于感染或受损 被发现或合成[1] 。天然的抗菌肽广泛分布在原核生物（如细 部位的细胞会释放抗菌肽进行抵抗。抗菌肽除了能够抑制微 菌）和真核生物（如原生动物、真菌、植物、昆虫和其他动 生物的生长增殖，还能作为免疫效应分子，直接招募淋巴细 物）中。对于动物来说，抗菌肽主要分布在暴露于接触病原 胞或介导趋化因子和细胞因子的表达，从而间接提高效应细 体的组织和器官表面上，并且被认为是抵抗细菌、病毒和真 胞如中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞、未成熟树突状细胞 菌的先天免疫反应的第一道防线[2-3] 。基于以上特性，抗菌 和 T 淋巴细胞等的招募能力。因此，抗菌肽对宿主免疫反 肽在医药和农业方面有着广阔的应用前景。本文结合国内外 应调节起重要作用。如在无脊椎动物和脊椎动物中存在的抗 抗菌肽的最新研究进展，从抗菌肽的理化性质、抑菌和免疫 菌肽 cathelicidin ，由于其在人体内编码一个 18 kD 大小的 机制以及临床研究等方面进行论述，为抗菌肽的研发和应用 非活性前体蛋白，因此被命名为 hCAP18 。在人中性粒细胞 提供理论依据。 中，hCAP18 被加工成由 37 个氨基酸残基组成且 N 端含 有 2 个亮氨酸的 α-螺旋阳离子肽，被称为 LL-37 。LL-37 1 理化性质及抑菌机制 在中性粒细胞、肥大细胞以及皮肤、内脏、腺体和附睾的上 抗菌肽是由约 100 个氨基酸组成的小分子短肽，不同 皮细胞中均有表达[11] 。当宿主感染病原微生物或机体受损 的氨基酸序列组成使抗菌肽呈现出特定的结构特征和不同 时，cathelicidin 能够直接作为免疫细胞的趋化因子，募集 的理化性质，形成一种低抗原活性的免疫防御机制。这类带 其到感染部位，从而发挥抗感染的作用[12] 。此外，LL-37 还 正电荷极性和疏水性残基较多的两性短肽分子可以很好地 可通过调节免疫细胞释放趋化因子和细胞因子，从而间接产 与微生物膜表面磷脂进行非特异性相互作用[4-5] ，这种短时 生趋化作用[13] 。例如，LL-37 可以促进人外周血单核细胞 间与微生物的相互作用可以使微生物快速死亡，并且耐药菌 分泌大量的 IL-1β，从而间接介导 IL-6 和