野生型病毒耐药病毒.ppt

核苷类药物治疗的耐药及其途径、临床结局和管理策略 病例 患者 男性，35岁 肝移植手术后8个月 术前拉米夫定治疗7个月；术后HBIG加拉米夫定治疗 目前HBV DNA 104 拷贝/mL，ALT 正常（40 IU/L) 耐药发生的动态表现基因型耐药发生于病毒学突破之前 不同检测方法的敏感性－与能否及时发现耐药密切相关 中国耐药监测的现状 HBV DNA检测下限不是指南所用的300拷贝/ml, 而是500或1000拷贝/ml。 HBV DNA检测范围不广，3log10到7log10 拷贝/ml。 HBV DNA检测敏感度不高，一般有1对数值的偏差。 国际单位使用不广泛。 耐药位点变异的检测临床应用很少。 目前核苷类似物治疗核苷初治慢乙肝患者的耐药发生率 抗病毒耐药HBV的临床后果 病毒学和生化学失败1,2,3 肝脏疾病的组织学进展3,4 HBeAg血清学转换率下降5,6 肝硬化患者出现失代偿和死亡1,2 原位肝移植后肝炎复发增加7 存在耐药HBV传播的可能8 耐药HBV的出现可能影响到将来治疗方案的选择9 研究证据：抗病毒在疾病进展中的作用因耐药的发生而折衷 目前已知不同核苷类药物的耐药位点 目前主要耐药途径 L-核苷类药物 rtM204V/I耐药途径导致治疗困境 拉米夫定单药治疗可能引起的问题 替比夫定单药治疗耐药可能引起的问题 rtM204V/I耐药途径体外敏感度检测结果 其他耐药途径体外敏感度检测结果 拉米夫定耐药导致后续治疗困难 L-核苷类药物(LDV/LdT)耐药后的治疗策略 指南建议 加用阿德福韦或替诺福韦 停用LVD或Ldt，转用Truvada^ 停用LVD/Ldt，改恩替卡韦 Anna Lok对L-核苷类药物建议 核苷（核苷酸）类似物中，拉米夫定和替比夫定的耐药率很高，这些药物导致的耐药突变与其他L-核苷类药物会产生交叉耐药，并可诱发对恩替卡韦的耐药。因此，这两种药物除用于短期治疗外，不能单独使用。 “Among the nucleos(t)ide analogues, lamivudine and telbivudine are associated with very high rates of drug resistance, and resistant mutants to these drugs are crossresistant to other L-nucleosides and predisposes to resistance to entecavir. Thus, these 2 compounds should not be used as monotherapy, except when only a short course of therapy is planned.” 其他途径耐药特点 阿德福韦单药治疗耐药可能引起的问题 恩替卡韦单药治疗耐药可能引起的问题 序贯治疗和多药耐药 病例 多药耐药病毒株和单药耐药病毒株对联合治疗体外敏感度检测结果 如何将耐药风险降到最低 抗病毒耐药的影响 耐药的发生导致抗病毒治疗获益的消失 抗病毒耐药的发生可导致早期应答消失、以及部分患者肝炎发作和肝脏失代偿1,2 防止抗病毒药物耐药的方法 避免不必要的治疗 使用最有效的抗病毒药物 快速持续抑制病毒载量至不可测水平 选择需多个耐药位点突变才会导致耐药的抗病毒药物 高耐药基因屏障 其他 提高患者依从性 如早期应答不理想则换药 避免单药序贯治疗 评价目前降低耐药风险的治疗策略 方案一:初始治疗，选择强效、低耐药的抗病毒药物进行治疗 方案二:初始联合治疗或根据治疗效果及时加用药物。 方案三:根据早期应答,调整治疗 恩替卡韦治疗核苷初治患者能够将耐药发生风险将至最低 核苷初治患者联合治疗无法避免rtM204途径的耐药发生 如何避免耐药的发生? 总结 抗病毒药物耐药在慢乙肝治疗中是一个严重的问题； 核苷类药物按其分子结构分有三类，是耐药途径的分子基础； L-核苷类药物的204耐药途径的启动使长期治疗决策变得艰难和复杂； 初始治疗选择强效、低耐药的抗病毒药物进行治疗可有效控制耐药的风险。 Thanks! 备用幻灯 * 基线ALT?2xULN（e+）患者第2年疗效 HBeAg(+)患者第1和第2年疗效 52周疗效：HBeAg阳性患者 妊娠分级和安全性是两个不同的概念 妊娠分级：根据药物对动物和人类所具有不同程度的致畸危险，将妊娠药物分五级：A、B、C、D、X级，供临床选择孕期安全用药参考 药物安全性：在新药研制过程的三个阶段（临床前试验研究、临床人体试验研究、新药批准上市后的不良反应监测）都涉及药物安全性评价问题。在临