5-氟尿嘧啶现代给药系统探究进展.doc

5-氟尿嘧啶现代给药系统探究进展中图分类号：R943 文献标识码：A 文章编号：1006-1533(2007)10-0452-04 5-氟尿嘧啶(5-Fu)是药典收载的抗肿瘤经典药物，作用于DNA合成期，对食道癌、胃癌、结肠癌等消化系统癌症有显著的抑制作用，对卵巢癌、宫颈癌、绒毛膜上皮癌、膀胱癌也有一定疗效。但是，5-Fu口服吸收不规律，且副作用较大，不良反应有胃肠道反应、骨髓抑制、脱发、共济失调等，严重者甚至发生血性下泻而死亡。为降低不良反应发生率，提高疗效，国内很多学者开展了大量研究工作，将其制成不同的剂型，本文按不同剂型的研究进展作一概述。 1 微球或微囊 将药物包裹在不同载体材料制成的1～250 μm的微球中，能提高药物的靶向性，增强疗效，降低毒性，控制药物的释放速度。作为药物载体，要求微球本身无毒、无抗原性、性质稳定。5-Fu微球及微囊的载体材料主要有可生物降解的白蛋白、明胶、聚乳酸、壳聚糖、聚丙交酯等。 1.1 白蛋白微球 白蛋白微球是以牛血清白蛋白为载体制成的球状制剂，其生物相容性好，可生物降解，并具有缓释作用和靶向性。徐希明等[1，2]采用乳化热固化技术制备氟尿嘧啶白蛋白微球(Fu-BM)。以粒子(粒径0.05)。经过优选制得的Fu-BM，扫描电镜观察呈规则球形。粒径范围为0.15～0.98 μm，跨距为0.65，平均粒径0.56 μm。载药量、包封率分别为6.13%和90.38%。此外，徐希明等还通过在Fu-BM的表面偶联2-亚氨基-2-甲氧基乙基-1-硫代-β-D-半乳吡喃糖苷，制备了氟尿嘧啶半乳糖化白蛋白微球(Fu-GBM)。制得的Fu-GBM多呈规则的球形，粒径范围为0.35～2.17 μm，跨距为0.80，平均粒径0.90 μm，糖密度为23.7，载药量为4.86%。程耀等[3]利用半乳糖酰化壳聚糖衍生物包复的Fu-BM，采用了乳化-交联固化法，分别以均匀设计和单因素处方分析优化了该制备工艺，然后在其表面通过静电作用力包裹壳聚糖衍生物，采用正交实验设计确定最佳包裹条件，优化后的制备条件为：5-Fu浓度10 μg/mL，W/O体积比1/20，戊二醛加入量1.0 mL/100 mg牛血清白蛋白，固化时间4 h，衍生物包复时间10 min，衍生物浓度2%，冰醋酸浓度2%。 1.2 壳聚糖微球 壳聚糖(chitosan)来源丰富，具有良好的生物相容性和可降解性，其分解产物对人体无害，所制成的微球对特定器官组织具有靶向性，药物有缓释性。 梁桂媛等[4]采用两种不同的方法制备5-Fu壳聚糖微球，微球A采用乳化交联法制备，微球B是首先制备成白蛋白微球，然后在其表面固定壳聚糖。并研究了微球的一些基本特征，包括微球大小、形态与表面状态。结果表明，微球A及微球B粒径主要分布在3.5～6.5 μm和0.6～2.8μm范围内，药物含量分别为10.86%和8.52%，体外释放实验表明，在pH7.4的磷酸盐缓冲溶液中，微球B具有显著的缓释作用，其释放特征符合Higuchi方程。李可欣等[5]采用分散-交联法制备Fu壳聚糖微球，以包封率、粒径及微球形态为指标，考察了处方因素及工艺因素对壳聚糖微球的影响，并采用正交设计对处方进行了优化。结果微球包封率为4l.45%，平均粒径为218.3 μm，微球形态好。 1.3 聚乳酸微球 郑彩虹等[6]以牛血清白蛋白为模型药物，首先采用温和的乳化-离子交联法制得海藻酸钙微囊，然后在壳聚糖溶液中孵育形成海藻酸-壳聚糖双层微囊，最后采用O/O乳化法，将上述双层微囊分散入聚乳酸羟乙醇酸中，制成海藻酸-壳聚糖-聚乳酸羟乙醇酸复合微球。采用微量BCA试剂盒测定蛋白浓度，考察其包封率及释放行为，改变各种制备因素调节微球的释放特性。结果显示，复合微球粒径约30 μm，形态圆整。与单纯聚乳酸羟乙醇酸微球相比，包封率由60%～70%上升至80%以上。复合微球在磷酸盐缓冲液的1 h突释量由40%～50%下降至25%以下，在生理盐水中则进一步下降至5%以下。此方法保持了海藻酸-壳聚糖微囊对BSA具有的较高的包封效率，因此可以弥补单一聚乳酸羟乙醇酸微球包封率低的缺陷，同时通过减少BSA的泄漏，降低了药物的突释。沈正荣等[7]用DL-聚乳酸作载体，采用相分离-凝聚法制备含量为60%，粒径为105～180 μm的5-Fu微球，并对微球作了药物释放试验。结果表明，该微球具有较理想的缓释作用。 1.4 明胶微球 马威采用经改良的双相乳化冷凝聚合法制备5-Fu明胶微球，观察了制备工艺中的多种因素对结果的影响，以获得最佳条件。拟合5-Fu的标准吸收曲线，以紫外分光光度法测试制备的5-Fu明胶微球的药物包裹率、载药率，并模拟体内环境进行了体外药物释放