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他汀类药物在冠状动脉综合征作用文章编号：1009-5519（2007）05-0683-02 中图分类号：R5 文献标识码：A 急性冠状动脉综合征(ACS)包括不稳定心绞痛、急性心肌梗死和猝死，是导致冠心病以及心血管病死亡的重要原因[1～3]。 有关ACS的发生与发展尚不清楚，现多认为，在冠状动脉粥样硬化但并非冠状动脉十分狭窄的基础上，粥样斑块破裂、血管痉挛和随之发生的血小板黏附、聚集及继发性血栓形成是ACS发生的主要病理生理机制[4，5]。其中粥样斑块破裂又被视为ACS发生中最主要的始动环节。因此，有关粥样斑块破裂的防治研究成为人们关注的热点。研究斑块破裂的机制及探索稳定斑块的方法具有重要临床意义。血运重建是急性冠状动脉综合征治疗的重要进展，它虽可治疗严重的冠状动脉狭窄，缓解缺血的症状，但不能改变粥样斑块的生物学特性，斑块不稳定及斑块破裂的可能性仍然存在[6，7]。这就是ACS患者反复发生心血管事件的原因。 1 动脉粥样斑块的发生过程及结果 不稳定斑块是临床发生ACS的重要原因。近几年研究表明，炎症在动脉粥样硬化斑块的发生、演变及破裂过程中有至关重要的作用。现认为在动脉粥样硬化斑块的起始阶段，氧化修饰的低密度脂蛋白(OxLDL)等促炎症冠心病危险因素可损伤血管内皮细胞功能，引起白细胞介素-1β(IL-1β)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)增加，并由此作用于血管内皮细胞引起细胞间黏附因子(ICAM-1)、血管细胞黏附分子(VCAM-1)、分泌增加，C反应蛋白（CRP）及纤维蛋白原(FIB)等增多，ICAM-1等黏附分子可介导血液中单核细胞黏附到激活的血管内皮细胞；损伤的血管内皮细胞分泌单核细胞化学趋向蛋白-1(MCP-1)，促使黏附的单核细胞进入血管壁并分化为巨噬细胞，使之吞噬OxLDL形成泡沫细胞，并导致斑块进展破裂[8～9]。既往将高敏感C反应蛋白（Hs-CRP）作为稳定的炎症标志物应用于临床，现认为CRP不仅是一种临床血清标志物，其本身还有炎性因子的作用，直接参与致动脉粥样硬化斑块的形成，其机理为增加内皮细胞表达ICAM-1、VCAM-1等黏附分子，促进MCP-1的分泌作用[10]。Xiao等[11]发现在APOE敲除的动脉粥样硬化鼠的脂质层中有纤维蛋白存在。有报道血浆FIB水平越高，动脉粥样斑块检出率越高，其程度也越严重[12]。临床研究发现ACS患者ICAM-1、Hs-CRP明显高于稳定心绞痛患者[13]。最近的研究进一步表明ACS患者血浆CRP水平与复杂冠脉病变的数目呈正相关[14]。 2 他汀类药物对动脉粥样硬化(AS)的影响 AS斑块病变的消退不是单一机制，而是多种不同生物学过程相互重叠循行的结果。在血管内皮受损的前提下，LDL在血管内皮上的沉积是AS的开始，所以产生了降低或调整血脂来防治AS的可能。大量研究证明TC、TG、LDL-C水平的长期升高，HDL-C水平的下降与冠心病(ACS)及动脉粥样硬化的发生率的增加成正相关。因此长期控制TC、TG、LDL-C、HDL-C于合适水平，可以预防动脉粥样硬化，减轻动脉粥样斑块[15]。近20年来主张饮食控制、适量体力劳动和身体锻炼，加强调脂治疗的综合疗法。在目前临床广泛应用的调脂药物中对降低心血管疾病的发病率和病死率以他汀类药物最为重要。他汀类药物具有竞争性抑制胆固醇(TC)生物合成初期阶段的限速酶HMG2CoA还原酶的作用，减少肝内TC的合成，使肝细胞膜上LDL受体活性及数目增加，提高肝脏对循环血中LDL的清除，从而降低血清TC及LDL水平。大规模研究表明[16]：他汀类药物可显著降低血清TC、低密度脂蛋白(LDL-C）及甘油三酯(TG)，升高高密度脂蛋白(HDL-C)，能显著减少冠心病的发生率和病死率。LCAS、MAAS、PLACI、MARS等多项目研究都显示氟伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀等不同的他汀药物在降低血脂的同时，使AS斑块消退，减缓AS的进程，减少心血管事件的发生。 全球多个有关他汀类药物大型临床试验研究都显示，他汀类调脂药对冠心病患者的保护远超出其血脂下降本身，有阻止斑块形成和进展、抗血栓形成、促进缺血心肌新生血管、改善内皮细胞功能以及抗氧化和抑制炎症反应等重要作用，其中的炎症抑制作用对斑块的稳定性至关重要。 3 他汀类药物抵制炎症反应的机理和作用 很多基础研究显示他汀类药物对炎症反应的抑制涉及多方面。有资料显示氟伐他汀和辛伐他汀可抑制巨噬细胞分泌，降低基质金属蛋白酶(MMPs)的活性。MMPs在动脉粥样硬化的斑块破裂中起着重要作用。氟伐他汀和洛伐他汀抑制MMPs在血管内皮细胞的表达，随着时间延长和剂量的增加，这种抑制作用越来越强[17]。巨噬细胞可溶性细胞黏附因子1和IL-6血浆水平升高都已证明可预测