去甲斑蝥素联合环磷酰胺对H22荷瘤小鼠免疫功能影响.doc

去甲斑蝥素联合环磷酰胺对H22荷瘤小鼠免疫功能影响3 讨论 恶性肿瘤是危害人类生命和健康最严重的疾病之一。中药可作用于肿瘤发生、发展的多个环节，具有多靶点、多环节、多效应的特点，其在抑制、杀伤肿瘤细胞、改善症状与体征，以及减轻放化疗不良反应、延长患者生存期等方面发挥重要作用；同时其具有不良反应低，能提高机体免疫力，不易产生耐药性等特点；其抗肿瘤活性已得到国际公认，为近年来研究的热点[4-6]。 去甲斑蝥素是我国首先合成的新型抗肿瘤药物，具有较强的抗肿瘤活性，且抑瘤谱广，对人原发性肝癌、胃癌、食道癌、乳腺癌、胆囊癌、肺癌等均有较好的治疗作用[7]。范跃祖等研究发现，NCTD可使人原发性荷瘤裸鼠胆囊癌GBC-SD裸鼠移植瘤增殖明显减缓，抑瘤率达42.63%，若与5-Fu合用，则瘤体生长减缓更显著，抑瘤率达53.89%提示NCTD能抑制裸鼠人胆囊癌移植瘤的生长，若与5-Fu合用，则加强其抑制人胆囊癌细胞生长的作用[8]。Yang等比较观察去甲斑蝥素与阿霉素、丝裂霉素C对人肝细胞癌HepG2细胞生长的抑制作用，发现去甲斑蝥素(2mg/kg)给荷HepG2肿瘤裸鼠腹腔内连续注射12天，荷瘤裸鼠肿瘤生长速度明显减慢，生存期明显延长，提示去甲斑蝥素具有对人肝细胞癌的抑制作用[9]。本实验发现去甲斑蝥素联合环磷酰胺能有效抑制肿瘤，呈剂量依赖关系，去甲斑蝥素高剂量与CY合用组抑瘤作用最强，瘤重最小，抑瘤率为65.11%，与CY相比，差异有统计学意义（P0.05），提示去甲斑蝥素可以增强CY的抑瘤作用。中、高剂量的去甲斑蝥素的抑瘤率还是比低剂量明显的。 去甲斑蝥素对荷瘤小鼠免疫功能的影响，易受南等认为去甲斑蝥素的抗癌机制之一是对淋巴细胞潜在细胞毒性的刺激作用，有选择地作用于激活的淋巴细胞，增强免疫功能[10]。连慕兰等观察了去甲斑蝥素对小鼠脾脏、骨髓和T淋巴细胞的影响，认为去甲斑蝥素对机体免疫系统及功能无明显损害[11]。我们的实验显示，1mg/kg的NCTD可以明显升高脾脏的CD3+,CD4+,CD8+T细胞，同时胸腺指数也比正常组都明显高（p0.05）,脾脏指数较单用环磷酰胺与模型组比较p0.01,充分说明了，低剂量的NCTD可以明显提高白细胞水平，充分发挥细胞免疫应答在机体抗肿瘤中的作用。中、高剂量的去甲斑蝥素则能显著提高小鼠的脾脏指数，能有效提升小鼠脾脏淋巴细胞转化功能，说明中、高剂量的去甲斑蝥素是通过提升T细胞功能来实现的。 易受南等认为，去甲斑蝥素的”升白”作用与促进骨髓造血细胞的增殖有关 [12]。我们通过对骨髓有核细胞细胞周期和凋亡实验观察，发现与CY比较， NCTD中剂量与高剂量与CY合用明显提高骨髓有核细胞凋亡率（P0.01）；CY组显示其将骨髓有核细胞阻止于G2/M期，CY合用低剂量的NCTD对该期骨髓有核细胞没影响，合用中、高剂量的NCTD明显减少该周期的细胞比率（P0.05，P0.01），处于G1/G0期的细胞比率无明显差异。 内服斑蝥素中毒的病例表现为消化系统和泌尿系统的毒性反应症状，外用则表现为皮肤红肿充血、水疱 、糜烂等皮肤损害和泌尿系统的毒性反应，部分病例兼见心血管系统、呼吸系统 、神经系统症状 ；亦偶见生殖系统、造血系统的损害，如输精管堵塞 、阴道出血或引起流产 、血小板减少等[13]。实验发现，中、高剂量的去甲斑蝥素与单纯用环磷酰胺相比较，去甲斑蝥素浓度对胸腺指数的影响呈反比的关系，浓度越高，胸腺指数越低，高剂量时的脾脏指数较中剂量也开始下降，考虑是高剂量时去甲斑蝥素的毒性作用开始显现。 由此可见，去甲斑蝥素的治疗作用跟毒性作用是紧密联系在一起的，低剂量的应用对肿瘤的治疗还是有效的，如何权衡利弊，还需要临床医生进一步的个体化治疗摸索。 参考文献 [1] 郑英兰,史春雷,贺延新.去甲斑蝥素治疗肝癌的临床研究[J].河北医学,2005,11(9):820-821. [2]WangGS.Hydrolyze of norcantharidin and subtracting methyla alleviate stimulation of renal system[J].Chin Pharm Bull(药学通报),1983,18(7):18-20. [3]Wang GS.Medicaluses of mylabris in ancient and recent studies[J]. J Ethnopharmacol,1989,26:147-148. [4] 范越,杨云柯,马骏,等.松友饮联合化疗治疗60例胃癌患者的临床观察[J].中华中医药杂志.2007,22(7):467-469. [5] 黄修燕,黄自丽,晁愚,等.中药”松友饮”对高转移