国产盐酸西替利嗪片人体药代动力学及相对生物利用度.docVIP

国产盐酸西替利嗪片人体药代动力学及相对生物利用度摘要：目的：研究国产盐酸西替利嗪片的人体药代动力学和相对生物利用度。方法：选择8名男性健康志愿者，采用反相高效液相色谱法，以紫外229nm为检测波长，测定了单剂量(10mg)口服国产盐酸西替利嗪片和进口盐酸西替利嗪片在人体内的西替利嗪浓度。结果：盐酸西替利嗪的体内动态过程呈一级吸收的二房室开放模型，国产片和进口片的cmax分别为(316.71±39.66)和(314.80±31.79)ng／ml，tmax分别为(0.72±0.09)和(0.72±0.09)h，t1／2β分别为(10.71±3.06)和(9.95+-2.41)h，AUCO～∞分别为(2728.52±356.06)和(2753.01±360.33)ng*h／ml。结论：国产盐酸西替利嗪片剂的相对生物利用度为(99.50±8.89)％；选择cmax和AUCO～∞进行三因素方差分析与双单侧t检验，结果表明国产片和进口片两种制剂具有生物等效性。 关键词：盐酸西替利嗪；药代动力学；生物利用度 西替利嗪(cetirizine)是第一代抗组胺药物羟嗪的活性羧酸衍生物，分子结构中的两性离子特征使其无明显的中枢抑制作用，临床主要用于防治过敏性鼻炎、慢性特发性荨麻疹、过敏性哮喘和特异性皮炎等疾病。目前，有关盐酸西替利嗪临床药代动力学资料，国外学者已进行了众多的研究，涉及新生儿、幼儿、儿童、青年、老年及一些临床病例等不同群体。国内江苏连云港制药厂首先研制了盐酸西替利嗪片，为了评价国产盐酸西替利嗪片在健康人体内的药代动力学和生物利用度，本研究建立了血浆中西替利嗪的反相离子对高效液相色谱(RP-IP-HPLC)测定新方法，并对国产盐酸西替利嗪片(CET)和进口盐酸西替利嗪片(Zyrtec，仙特敏，ZYR)进行了药代动力学和相对生物利用度研究，以三因素方差分析和双单侧t检验评价两种制剂的生物等效性，为临床应用提供实验依据。 1　材料和方法 1.1仪器与试药 Waters高效液相色谱仪：Waters 510泵，Waters 486紫外检测器，Maxima 820色谱工作站。Rheodyne 7125型六通进样阀，配以50μ1定量管。盐酸西替利嗪标准对照品与CET片(规格10ng／片，批号960520)均由江苏连云港制药厂提供；ZYR包衣片(规格10mg／片，批号96A26／A)由比利时UCB公司生产。乙腈、磷酸、磷酸二氢钠、构橼酸钠、乙酸乙酯、三乙胺、十二烷基硫酸钠(sDS)等实验试剂均为国产分析纯，水为重蒸馏水。 1.2色谱分离条件 分析柱为Waters Nava-Pak C18(150mm×3.9mmID,4μm)色谱柱；流动相为乙腈：磷酸二氢钠[0.02mol／L)：三乙胺(50：50：0.15，pH 3.15)，内含SDS0.007mol／L；流速1.0ml／min；检测波长229nm；柱温25℃。 1.3血浆样品预处理 精密吸取血浆样品0.5ml，置于10ml具塞离心管中，加入pH 5.5枸橼酸钠缓冲液0.5nd和乙酸乙酯5ml，涡旋振荡2min，3500 r／min离心5min。分取乙酸乙酯层4ml，置于另一10ml具塞离心管中，加1.7％磷酸溶液100μl反提，3500r／min离心5min后，吸取磷酸溶液50μl进样分析。 1.4体内分析方法学评价 取健康人空白血浆共6份，精密添加盐酸西替利嗪标准对照品一定量，配制成10.0，25.0，50.0，100.0，200.0，400.0ng／ml的盐酸西替利嗪标准血浆样品系列。按血浆样品预处理步骤和RP-HPLC测定方法进行操作，以测得的血浆中西替利嗪峰高(Y)为纵坐标，相应的浓度(c)为横坐标，其回归方程为：Y=89.28+18.53c，1=-0.9998(n=5)。以信噪比S／N2计，血浆样品中西替利嗪最低检测浓度为2.5ng／ml，最低检测限为0.5ng。选择25.0，100.0和400.0ng／ml。低、中、高3种不同浓度的盐酸西替利嗪标准血浆样品以考察体内分析方法的回收率和精密度，结果盐酸西替利嗪标准血浆样品萃取回收率70％，方法回收率95％；日内相对标准差(RSD)4.6％(n=5)，日间RSD7.2％(n=5)。 1.5研究对象与实验设计 男性健康志愿者8名，平均年龄(22.88±0.83)岁，平均体质量(68.19±4.96)kg。所有志愿者经肝肾功能、血尿常规及心电图检查均正常，且精神良好；受试前1个月内未服用任何药物，禁忌烟酒。健康志愿者明了本试验的目的与要求，均签署知情同意书，并上报上海长海医院医学伦理委员会批准备案。 采用随机交叉试验，将8名健康志愿者随机分为两组，受试前隔夜禁食