抗真菌药物开发历程及探究进展.doc

抗真菌药物开发历程及探究进展摘 要 从20世纪30年代发现灰黄霉素起，抗真菌药物已经历了近70年的发展。其中，两性霉素B作为经典的抗真菌药物，通过新剂型开发改善其毒、副作用获得满意结果；唑类抗真菌药物己广泛用于临床，在抗深部真菌感染方面具有重要价值。20世纪80年代发现的棘白菌素类抗真菌药物由于安全性高且对念珠菌和曲霉有良好的抗菌活性，已逐渐被各种指南推荐用于相关感染治疗的重要药物。 关键词 抗真菌药物 研究与开发 作用机制 中图分类号：R978.5 文献标识码：A 文章编号：1006-1533(2011)07-0326-04 Progress and prospects in research and development of antifungal agents ZHANG Li1*，ZHANG Yong-xin2** (1. Public Health Clinical Center affiliated to Fudan University，Shanghai，201508； 2. Huashan Hospital affiliated to Fudan University，Shanghai，200040) ABSTRACT Research work of antifungal agents began in the 1930s when Oxford et al discovered griseofulvin，and had since made much progress in the past 70 years. Efforts were made to reduce the toxicity and side effects of amphotericin B，a classical antifungal agent，by developing new formulation. Azole antifungals have been widely used in clinic，which showed their significance in the treatment of deep fungal infection. Echinocandins which were first found in 1980s have been recommended as preferred medication to moniliasis in many guidelines due to their high safety and good activity against the Candida. KEY WORDS antifungal agents；research progress；action mechanism 随着大量抗菌药物和抗肿瘤药物的广泛使用、器官移植和介入技术的发展、皮质激素和免疫抑制剂的使用增多以及获得性免疫缺陷综合征发病率的逐年上升，真菌感染逐渐增多，抗真菌药物的临床使用也趋明显增多。自1950年发现制霉菌素以来，近60年的抗真菌药物研究不断取得新进展，抗真菌感染药物的可选择范围亦得到相应扩展。抗真菌药物一般以结构和作用机制分类，其中按结构可分为多烯类、唑类、核苷类、丙烯胺类、棘白菌素类以及其它合成抗真菌药物，按作用机制可分为作用于真菌细胞壁、细胞膜或核酸的抗真菌药物。本文回顾抗真菌药物的研究与开发历程，并按结构分类介绍各类抗真菌药物的作用机制、分析各种抗真菌药物的特点和临床地位。 1 多烯类抗真菌药物 多烯类抗真菌药物的发展始于1950年，当时科学家从土壤微生物诺尔斯链霉菌中分离出一种具有抗霉菌活性的四烯物――制霉菌素。制霉菌素对白色念珠菌、新型隐球菌、荚膜组织胞浆菌、皮炎芽生菌[1]和曲霉等均有良好作用，且在皮肤黏膜局部使用无全身吸收。制霉菌素口服几乎全部自粪便排出，对深部真菌感染无治疗作用；注射用药则肾毒性大，不应直接使用。国内生产的制霉菌素片剂主要用于治疗消化道念珠菌病，也可局部使用治疗口腔等浅部真菌感染[2]；国内也生产制霉菌素栓剂和泡腾片，主要用于治疗念珠菌性阴道炎。为减少制霉菌素全身用药的毒性反应，目前正在开发制霉菌素脂质体制剂并已进入了Ⅲ期临床试验[3]。制霉菌素脂质体制剂在降低制霉菌素的肾毒性的同时保留了其抗真菌活性，加之肾组织分布好，对泌尿系统真菌感染治疗可能有优势，临床上采用4 mg/(kgd)治疗不能耐受两性霉素B或顽固的侵袭性曲霉病取得了较好疗效[4]。 同属多烯类抗真菌药物的还有两性霉素B。后者系于1955年从委内瑞拉奥里诺科河谷的结节链霉菌发酵产物中发现的一种七烯化合物，结构类似制霉菌