药物基因组学及临床用药关系.docVIP

药物基因组学及临床用药关系【关键词】药物;基因组学;临床用药;关系 【中图分类号】R263【文献标识码】B【文章编号】1005-0515(2010)012-0119-03 在临床药物治疗中的不同的病人对同一种药物有不同的反应，这就叫个体差异，引起个体差异的潜在原因主要有发病机制、疾病的轻重程度、伴发疾病、个体的年龄、性别、营养状况、肝肾功能、药物相互作用等。但当两个疾病诊断相同且身体一般状况相近的病人，在给予同样的药物治疗后，检测血药浓度相近，但其最终的治疗效果与其他的反应依然相差甚远，按传统的药动学、药效学难解释这种现象，这与个体遗传差异有直接关系，并起着决定性的作用[1]。但既往的遗传药理学限制在一个较窄的基因谱，不能全面地解释清许多问题。随着分子生物学的发展，人们逐渐注意到基因突变对药物作用的影响，由于人类基因组计划的顺利实施和遗传学的发展。人们认识到人体的许多基因都参与了体内药物的反应过程。某个药物在体内的反应和代谢过程也涉及多个基因的相互作用，人类基因组图的渐趋完成，大规模、高效精确的基因分型技术的出现[2]，单核苷酸多态性的检测与发展技术的进步，为从基因组水平研究药物反应的个体差异奠定了基础，基因与药物的密切相关，药物基因组学随之产生。 1 药物基因组学的定义与研究内容 药物基因组学（phaumacogcoomics）是20世纪90年代末发展起来的，是基于功能基因组学和分子药理学，研究遗传 基因与药物反应相互关系的学科。其较为确切的定义为：药物基因组学是以用药的安全性和提高药物疗效为目标，研究影响药物吸收、分布、代谢、排泄等个体差异的基因特性，以及基因变异所致的不同病人对药物的不同反应，并由此开发新的药物和用药方法的学科。[3，4]对基因变异（多态性）的研究贯穿了药物基因组学的全过程，由此也明确了所要研究的内容。 1.1 药物代谢的基因多态性。药物代谢的基因多态性在人群中显示为个体的表型差异。随着分子测序技术的进步，以基因多态性如单核苷酸多态性（SNPs）测定为起始，通过生物化学、临床研究评定基因多态性在病人中无表型，为临床提供依据。一种基因的多态性有没有明确的临床意义，取决于基因多态性的分子基础、其他药物代谢酶的表达、正在服用的其他药物、伴发疾病、影响药物效应的其他多基因的临床特征。事实上，多数药物代谢酶都表现出有临床相关的基因多态性，药物代谢基因多态性的研究起始于少数民族或不同人种中。最初，正是由于发现异烟肼诱发的神经疾病发生率在日本人和美国人中有差异，才怀疑由慢乙酰化表型决定的遗传特性。某些特异性的药物代谢基因表型可诱发药物不良反应，例如硫唑嘌呤甲基转移酶缺陷基因型病人服用常规剂量的6-巯基嘌呤时，可诱发严重的危及生命的骨髓抑制。慢乙酰化基因病人常见用肼屈嗪后诱发红斑狼疮、异烟肼诱发的神经疾病、磺胺类诱发的过敏反应等。细胞色素P??450?中一个很大的酶系，为肝微粒体混合功能酶系统，约有100余种同工酶[3,5]。它包含大量的与药物代谢有关的酶，也是药物代谢的主要酶系。目前已证实，有300多种药物由此酶系代谢。含有一个隐性基因的杂合基因，即有CYP2D?6基因多态性引起的，CYP2D?6有强代谢型的弱代谢型二种，其中基因存在20多种突变，从而影响CYP2D?6的稳定性和表达。巴比妥类、利福平可明显诱导该酶的活性，而异烟肼、奎尼丁则可显著抑制其活性。 1.2 药物转运的基因多态性。细胞通过被动转运摄入某些药物，更多的药物是通过细胞的主动转运发挥作用。药物通过细胞必须经过膜载体的转运，口服药物通过胃肠道吸收，药物排泄到胆汁或尿液、药物分布到“治疗庇护所”（如脑组织、睾丸等）、药物转运到靶组织（如心血管组织、肿瘤细胞、感染性微生物等），载体的P-糖蛋白具有重要作用。高血压的实验治疗中，钠敏感性高血压的发病与好几种基因有关，基中1个基因是编码骨架蛋白的ADD?1基因，其表达出的蛋白质异源二聚体存在于肾小管中，可以调节离子转运。在动物实验中发现，ADD?1基因的突变可增强细胞对离子转运能力，进而导致相关的高血压[6]，它的突变所引起的高血压是钠敏感性的，因而对利尿药的治疗敏感。转运蛋白如P-糖蛋白的基因多态性对药物吸收与消除有重要意义，但基因多态性与临床药物治疗的相关性尚未得到充分的阐明。 1.3 药物靶点的基因多态性。大多数药物都与特异性靶蛋白相互作用而发挥其药理效应，如受体、酶，信号传导通路中的蛋白质、细胞周期调控蛋白等。药物靶点基因是具有多态性的，对特定的药物有不同的敏感性，如阿片类药物主要作用点是阿片受体。阿片受体基因的118位点具有多态性[7]，其变异的发生率约为10%，在不同种族中这种多态性有着很大的差别，突变后阿片受体蛋白体β-内啡肽的结合能力比天然受体的亲和力大