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西地那非抗ED治疗临床探究【摘要】 西地那非（Sil）作为第一个口服抗勃起障碍（ED）药物问世以来，从基础到临床进行了广泛的研究，成果丰硕。循证医学资料表明，Sil治疗ED具有良好的安全性、耐受性，有效率达80%以上，对不同病因和多种伴发疾病以及并用除硝酸类外药物的ED患者均有显著疗效。本文还对Sil长期服用的可行性进行了评述。 【关键词】 西地那非；勃起障碍 西地那非(sildenafil, Sil)是美国辉瑞制药厂开发的治疗男性勃起障碍(ED)的药物，因其为枸橼酸盐，亦称枸橼酸西地那非(sildenafil citrate)，商品名为伟哥(Viagra), 在我国以“万艾可”商品名上市。该药上市以来，全世界掀起了一股“伟哥热”, 在美国，“伟哥”家喻户晓，目前“伟哥热”仍在全球升温。 1998年3月27日，美国食品和药物管理局(FDA)批准Sil上市以来，已有120多国家批准临床应用。据报道[1]，上市后7年中，已有70多万医生为2700万ED患者开出1．5亿张处方，成为医药市场中销路最好的药物之一。 以sildenafil为关键词检索Medline数据库，截至2007年6月，可查到相关文献3000多篇。研究报告不仅肯定了Sil对ED的疗效，还发现其具有多种非ED方面的生物学活性和药理作用。本文仅就有关抗ED方面的最新研究成果，加以综合分析。 1研究历程的回顾[2] 5型磷酸二脂酶(PDE5)抑制剂的成功合成。1986～1998年Pfizer研究小组开发成功PDE5抑制剂，最初命名为”UK-92,480”，即Viagra的前身。 阴茎勃起机制的阐明。1990年Ignarro等证实，性刺激可使阴茎海绵体神经末梢产生神经递质，即一氧化氮(NO), 扩散进入海绵体平滑肌细胞，使细胞内环磷鸟苷（cGMP）水平升高，导致平滑肌松弛，海绵窦扩张充血，使阴茎勃起，从而使研究思路转向如何提高cGMP水平。 1993、1994年首批研究报告指出，Sil对性刺激所致的勃起功能有增强作用。 根据21个不同的临床研究报告，证实了Sil治疗ED的有效性，1998年FDA批准了Sil上市，作为治疗ED口服药应用于临床。 开创治疗非ED疾患的新途径。1998～2000年，Pfizer的研究人员发现Sil静脉注射后，有降低肺动脉压的作用，随后的临床研究证实了这一发现。2005年，FDA批准了枸橼酸西地那非以商品名Revatio上市，治疗肺动脉高压。 2sildenafil作用机理解读 随着分子生物学、细胞生物学的研究进展，细胞信息转导系统的作用和传递机制已逐渐阐明。即信息分子→靶细胞受体→细胞内信号系统启动→靶细胞生物学效应，是维持机体正常机能的基本生物学机制。不同的信息物质，通过不同的转导途径，产生生物学效应。 阴茎勃起的生理功能，如图1所示，主要通过两条信号途径调节[4,5]： NO-cGMP途径。其信号分子为NO, NO是通过NO合酶（NO synthase, NOS）氧化L-精氨酸的胍基而产生的。NOS分为固有型（constitutive NO synthase, cNOS）和诱生型（inducible NO synthase, iNOS）,前者又分为内皮型（eNOS）和神经型（nNOS）, NOS在生理状态下存在于内皮细胞和脑细胞等组织中。NO为第一信使，激活细胞液内具有鸟苷酸环化酶（guanylate cyclase, GC）活性的可溶性受体，使GTP环化产生cGMP, cGMP作为第二信使激活蛋白激酶G，使Ca++离子降低，导致血管平滑肌松弛等生物学效应，即?NO-cGMP途径，或称NO-cGMP信息转导系统；因L-精氨酸是NOS底物，亦称L-精氨酸-NO-cGMP途经。NO-cGMP途径是重要的信息转导途径之一，但是正常机体组织中存在的PDE5可使cGMP降解为5′GMP，使其失去活性。 RhoA/Rho-激酶途径[5]。Rho激酶被RhoA（一种与GTP结合的小蛋白质） 激活，激活的Rho激酶?(α与β异构体)在肌球蛋白轻链苏氨酸(Thr)-696处，磷酸化调节性肌球蛋白磷酸酶靶亚型Ⅰ, 并抑制其活性，促使阴茎平滑肌进入收缩状态。在勃起状态下，这一途径还被NO/cGMP/G蛋白抑制，在RhoA的丝氨酸(Ser)-188磷酸化使其失活。另外，RhoA/Rho激酶还抑制eNOS基因在阴茎上的表达及其活性；在人内皮细胞的RhoA/Rho激酶途径可抑制Akt-依赖性eNOS的Ser-1177的活性/磷酸化，从而使阴茎转为非勃起状态。 3抗ED作用[4,5] 各种性刺激通过大脑的性功能中枢（桥脑的网状结构和扁桃体）传出至脊髓腰骶段勃起中枢，再经非