端粒保护蛋白复合体在氧化应激中作用.pdf

中华急诊医学杂志２０１４年１２月第２３卷第１２期ＣｈｉｎＪＥｍｅｒｇＭｅｄ，Ｄｅｃｅｍｂｅｒ２０１４，Ｖｏｌ２３，Ｎｏ１２ ·１４１５· ·综述 · 端粒保护蛋白复合体在氧化应激中作用 陈连祥　朱小伟　邢骏　姚明玲　叶静　陆一鸣 　　端粒特异性保护蛋白复合体 （ｓｈｅｌｔｅｒｉｎ）是与端粒结合 中心靶点。 的六蛋白复合体，包括：ＴＲＦ１，ＴＲＦ２，ＴＩＮ２，Ｒａｐ１，ＴＰＰ１ ２　端粒保护蛋白复合体在抑制氧化损伤中的作用 和 ＰＯＴ１。６种成分以不同的方式参与维持端粒的结构和功 ２１　ＴＲＦｓ通过招募 ＰＡＲＰｓ参与氧化应激 能稳定： （１）ＴＲＦ１和ＴＲＦ２负性调节端粒长度。 （２） 聚 腺 苷 二 磷 酸核 糖 聚 合 酶 （ｐｏｌｙＡＤＰｒｉｂｏｓｅ ［１２］ ［３］ ＴＲＦ２介导ｔ环结构形成 以及稳定 ｔ环结构 ，与拓扑 ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅｓ，ＰＡＲＰｓ）在体内发挥基因组监视和保护作用， ［４］ 异构酶ＩＩ相互作用维持端粒的拓扑结构 。 （３）ＰＯＴ１、 ＴＲＦｓ与端粒的结合受到 ＰＡＲＰｓ的调节。其中 ＰＡＲＰ１， Ｒａｐ１等维持３’悬臂稳定。 （４）Ｓｈｅｌｔｅｒｉｎ盖帽作用抑制 ［１１］ ［１２］ ＰＡＲＰ２影响 ＴＲＦ２ ，ＰＡＲＰ５与 ＴＲＦ１相互作用 。 ［５］ ＤＮＡ损伤系统激活 。（５）ｓｈｅｌｔｅｒｉｎ还能募集大量非端粒 ＰＡＲＰ２与ＴＲＦ２有高度的亲和力，通过共价结合和非共价 特异性蛋白成员，包括ＥＲＣＣ１／ＸＰＦ，Ａｐｏｌｌｏ等形成端粒蛋 结合两种方式作用负性调节ＴＲＦ２与端粒的结合。 ［６］ 白网络，共同协同参与端粒保护和端粒复制延伸 。正是 ＲＯＳ可以激活 ＰＡＲＰｓ，在氧化损伤区域可以观察到 由于ｓｈｅｌｔｅｒｉｎ的作用，使得端粒得以躲过 ＤＮＡ损伤反应 ＰＡＲＰｓ的聚集。氧化应激产生 ８ｏｘｏＧ，其有效修复需要 （ＤＮＡＤａｍｇａｅＲｅｓｐｏｎｓｅ，ＤＤＲ）体系的攻击，并在维护染 ＰＡＲＰ１的参与，主要通过碱基切除修复 （ｂａｓｅｅｘｃｉｓｉｏｎ 色体稳定、避免染色体末端受核酸酶降解和基因重排中起 ［１３］ ｒｅｐａｉｒ，ＢＥＲ）途径 。ＰＡＲＰｓ能够募集ＢＥＲ相关蛋白，如 重要作用。大量研究表明ｓｈｅｌｔｅｒｉｎ除保护端粒作用外，其 ＸＲＣＣ１，在敲除ＰＡＲＰ２的ＭＥＦｓ中可明显观察到染色体和染 可参与细胞多种反应过程，本文将重点讲述 ｓｈｅｌｔｅｒｉｎ在氧 色质的断裂增加以及端粒重复序列丢失增加。发生氧化应激 化应激进程中作用。 时端粒区域内ＰＡＲＰｓ的聚集，负性ＴＲＦｓ与端粒结合，引起 １　端粒是氧化应激重要靶点 ＴＲＦｓ丢失，从而引起一系列反应。此途径如图１。 氧化应激在细胞 内普遍存在，主要有活性氧簇 （ｒｅａｃｔｉｖｅｏｘｙｇｅｎｓｐｅｃｉｅｓ，ＲＯＳ）及 活性 氮簇 （ｒｅａｃｔｉｖｅ ｎｉｔｒｏｇｅｎｓｐｅｃｉｅｓ，ＲＮＳ），参与体内炎症、代谢等重要生命 过程，维护正常生命活动。正常机体处于氧化与抗氧化的 均衡体系中，当系统失衡时 ＲＯＳ可直接或间接氧化损伤 ＤＮＡ，诱发基因突变，导致多种疾病发生，如重症急性胰 ［７］ ［８］ ［９］ 腺炎 ，脓毒症 ，肺损伤 等。有关ＲＯＳ是如何激活炎 症介质，引发全身炎症