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以血管紧张素Ⅱ为作用靶点的新药研究进展[摘　要]　简述血管紧张素Ⅱ受体的作用和特点及血管紧张素Ⅱ与一氧化氮(NO)之间的关系。综述选择性AT1受体拮抗剂与NO供体的杂合物(NO-沙坦杂合物)及选择性AT2受体激动剂的研究进展。实验表明，NO和选择性激活AT2受体对心血管具有保护作用，研究开发NO-沙坦杂合物及选择性AT2受体激动剂具有积极意义。[关键词]　血管紧张素Ⅱ受体；NO-沙坦杂合物；AT1受体拮抗剂；AT2受体激动剂血管紧张素Ⅱ(Angiotensin II，AngⅡ)是肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin-angiotensin-aldosterone system, RAAS）中的主要活性肽，通过与特异的AngⅡ受体结合，对体循环血流动力学及心血管结构、功能产生重大的影响。AngⅡ受体分为4种亚型：1型受体(AT1)、2型受体(AT2)、3型受体(AT3)和4型受体(AT4)，其中了解较多的是AT1和AT2受体。在心血管系统中主要存在AT1和AT2两种，AngⅡ的大部分心血管效应均由AT1和AT2介导[1]。AT1主要分布于肺、血管平滑肌、肝、肾、肾上腺，主要发挥包括氧化应激、血管收缩、醛固酮分泌、肾脏钠重吸收、交感神经激活、血管加压素的释放和促心血管细胞肥大增生等作用[2]。在人类胚胎发育期，AT2几乎在所有组织中含量丰富，但在成年组织中，仅在肾上腺髓质、心脏、大脑的特定区域(神经元)、子宫、血管内皮、卵巢、肾脏和肺脏等有着高密度表达[3]。与AT1相比,成年人血管系统中AT2的表达水平相对较低。AT2介导的生物学效应目前尚不完全清楚，可能与AT1恰好相反。当通过药理学途径阻断动物AT1，再给予AngⅡ时则表现为血管舒张反应[4]。在心脏疾病中AT1和AT2比例的改变，表明二者参与心脏病理和心脏重构时的相互制约关系。也正是AT2在心脏疾病中特殊地过度表达，抵消并削弱AT1所介导的效应。但近年来亦有研究表明：AT1有促心肌细胞增殖肥大的作用；AT2不是拮抗AT1，而是补充AT1的作用。大量的药理实验证明，AT2受体兴奋后，激活缓激肽-NO-cGMP级联反应，产生对心血管的保护作用[5]。自1978年发现NO为内源性血管扩张因子以来，大量的实验显示，NO和AngⅡ在信号传导过程中的作用有相互关性：AngⅡ通过作用于AT1和AT2受体调节NO释放量，NO则拮抗AngⅡ作用于AT1受体后所产生的血管收缩、心肌肥大、水钠潴留作用；此外，NO可下调AT1受体的表达，使大部分的AngⅡ与AT2受体相结合，产生心血管保护作用[6]。AngⅡ受体拮抗剂是继血管紧张素转换酶抑制剂(angiotensin converting enzymee inhibitors, ACEI)后又一大类抗高血压药物，主要通过阻断AT1受体起作用，其不但具有强大而持久的降压效果，还具有靶器官保护作用。自1994年第一个沙坦类药物氯沙坦(losartan)在瑞典上市以来，国际上已先后上市了此类药物的8个单方和5个复方产品，是目前最具市场潜力的抗高血压药物。然而，在大量临床应用中沙坦类药物逐渐暴露出一些不良反应，如低血压、肌痛、背痛、呼吸道异常反应、肾功能不正常、胃肠道紊乱、嗜中性白细胞减少症等[7]。进一步研究AngⅡ与受体的作用机制，研制副作用更低的、作用于AngⅡ受体的药物已经成为当前新药开发的重点。目前靶向AngⅡ受体的新药研究对象主要是：选择性AT1受体拮抗剂与NO供体的杂合物(NO-沙坦杂合物)及选择性AT2受体激动剂。1、NO-沙坦杂合物目前已有多种作用于RAAS的药物，其中ACEI(如卡托普利)广泛用于治疗高血压。ACEI在阻断AngⅡ生成的同时还增强其它活性肽的释放，如缓激肽、P物质和脑啡肽，其中缓激肽能激活内皮细胞的一氧化氮合酶，氧化精氨酸的胍氨基端，释放NO[8]，而NO通过激活鸟苷酸环化酶产生cGMP，松弛血管平滑肌，产生心血管保护作用。但缓激肽和P物质的增加会产生血管性水肿和咳嗽等副作用；且AngⅡ还可通过别的途径产生，如乳糜蛋白酶路，ACEI并不能完全阻断RAS中的AngⅠ转化为AngⅡ。鉴于ACEI的局限性，沙坦类治疗高血压药物应运而生，这类药物可选择性拮抗AT1受体，但不增加缓激肽的水平，故不会产生咳嗽和血管性水肿等副作用，但也因此而不能产生因增加NO释放而引起的血管扩张作用。应用拼合原理杂合NO供体边链和沙坦母核所得的NO-沙坦杂合物可弥补这一缺陷。NO-沙坦杂合物同时具备选择性AT1受体拮抗剂的药理活性和缓慢释放NO的作用。Breschi等[9]以氯沙坦为母核，与硝酸酯类NO供体杂合，合成了一系列NO-沙坦杂合物，其中化合物1和2经动物实验表明降压效果与氯沙坦相似。给自发性高血压大鼠皮下注射化合物1，大鼠血压明显下