药物化学 第八章 非甾类抗炎药.pptVIP

非甾体抗炎药 nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) 解热镇痛抗炎药： 一类具有解热镇痛、其中大多数具有抗炎、抗风湿作用的药物。又称为非甾体抗炎药。 （nonsteroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs ） 麻醉性镇痛药： 作用于中枢（全麻）或外周神经（局麻），阻断神经的传导，使意识、感觉、反射暂时消失。 阿片样镇痛药： 作用于中枢神经系统，通过对痛觉中枢的选择性抑制作用，使疼痛减轻或消除，不干扰神经冲动的传导，不影响意识、触觉及视觉等。 内容提要 非甾类抗炎药的作用机理 解热镇痛抗炎药 非甾体抗炎药 改善病情的抗风湿药 痛风治疗药物 发炎：机体对感染的一种防御体制，主要表现为红肿，疼痛，发热等。 发病机理：抗原进入病人体内，与关节中的组织结合，激活了补体程序，产生抗原-补体-抗体免疫复合体；随后复合体沉淀在滑膜和关节腔液中，产生大量的化学炎症介质（如组胺、5-羟色胺、缓激肽、补体、白三烯和前列腺素等）；这些化学炎症介质导致了无数的多形核白细胞吞噬免疫复合体。溶酶体膜变得不稳定，并从白细胞和关节细胞中释放出水解酶（蛋白酶、胶原酶等），酶的作用损伤组织，造成持续的发炎症状，组织破坏，胶原蛋白解聚，进而使结缔组织和关节丧失其生理功能。 抗原是能诱导免疫应答并能与相应的抗体或致敏淋巴细胞发生反应的物质。 这一定义暗示抗原所具有的两种特征：一是诱导免疫应答的能力，也就是免疫原性，二是与免疫应答的产物发生反应，也就是抗原性。 有一些物质，通常为低分子量化合物，包括许多药物和抗生素，它们自己不能诱导免疫应答，但当与免疫原性的蛋白质结合形成偶联物后，就能诱导机体产生抗这些低分子量成分的抗体，这些物质称为半抗原。 解热镇痛抗炎药临床药理学特点 起效快；缓解疼痛；减轻炎症和肿胀；改善功能等 不能根治原发病；不能防止疾病发展；停药后可能迅速出现“反跳”甚至症状再现等 治标不治本 花生四烯酸经环氧合酶途径代谢，首先有氧分子加入，通过环合，形成化学上很不稳定的环内过氧化物PGG2，再经前列腺素过氧化物酶(Peroxidase)作用降解为PGH2，同时释放氧自由基。PGG2和PGH2都是寿命很短的中间体。在不同的细胞内，PGG2分别代谢为各种前列腺素(PGs)和血栓素(TXs)两大系统。在巨噬细胞、嗜中性粒细胞和淋巴细胞中，PGH2经谷胱甘肽-S-转移酶作用转变成PGD2；经前列腺素内过氧化物E异构酶作用转变成PGE2；经前列腺素内过氧化物还原酶作用生成PGF2α。PGE2在炎症组织中有较高的浓度，可扩张血管，使神经末梢对缓激肽和组胺的敏感性增加，从而导致炎症性疼痛。 PGE2和PGI2具有较强的扩张血管作用，降低血管张力，提高血管通透性，增强其它炎症介质（如缓激肽、组胺等）引起的水肿；刺激白细胞的趋化，抑制血小板聚集。在花生四烯酸代谢过程中，生成PGs的同时产生各种氧自由基，包括超氧离子、羟自由基、环氧自由基和过氧化氢等，它们都能引起组织的损伤。 PGE2本身不引起疼痛，但能使痛觉敏感化。前列腺素、缓激肽和组胺等都是刺激痛觉感受器所必需的。非甾类抗炎药的镇痛机理与阿片样镇痛药不同，主要用于外周神经导致的钝痛。 致热原引起体温升高与下丘脑PGE的合成与释放有关。将PGE注入各种哺乳动物的脑室均可使体温升高。抑制下丘脑体温中枢的PGE的合成，可使体温恢复到正常。故非甾类抗炎药也具有解热的作用。 (二)血栓素的生物合成和作用 花生四烯酸的代谢产物PGH2分别通过相应的酶，可合成血栓素（TXs），血栓素也为20碳的羧酸，但有一含氧的六元环（四氢吡喃环）。 TXA2提高血管张力和血小板聚集能力。在Ca2+参与下，使腺苷酸环化酶受抑制，降低血小板内cAMP水平，导致炎症发展。 TXA2与血栓的相关疾病有关。 白三烯及其降解产物在类风湿关节液内、痛风渗出液内具有较高的浓度。它能促进白细胞溶酶体酶的释放，导致炎症的扩大与加剧。LTB4是目前所知的最强的白细胞趋化剂。在过敏反应时所发现的慢反应物质（SRS-A），主要是LTC4 和LTD4的混合物。它们对许多过敏性炎症的发生起重要作用。因此抑制5-脂氧化酶的活性，控制白三烯的生物合成，可治疗过敏和炎症等疾病。 三、 非甾类抗炎药的作用机理 非甾类抗炎药抑制花生四烯酸的环氧合酶途径，使前列腺素的生物合成受阻，起到了抗炎、解热和镇痛的作用。抑制环氧合酶途径，也能抑制血栓素的生物合成。特别是阿斯匹林可选择性抑制血小板合成TXA2。因TXA2促进血小板聚集，抑制其合成，可用于防治脑动脉和冠状动脉的栓塞。 由于在胃肠道分泌的前列腺素，对胃膜有保护作用。大多数非