药物化学 第五章 抗生素-氨基糖苷大环内酯四环素.pptVIP

麦迪霉素(Midecamycin) 螺旋霉素(Spiramycin) 氯霉素的旋光异构体 碱性条件下开环成具有内酯的异构体: P-160 ? 对于土霉素由于R1为OH，可与C-4位二甲氨基形成氢键，4位差向异构化难于四环素; ? 对于金霉素由于R4为Cl，其空间排斥作用使4位差向异构化易于四环素; P-160 (4) 与金属离子反应 因结构中含有许多羟基(酚羟基, 烯醇羟基)和羰基，在近中性条件下能与多种金属离子形成不溶性螯合物. 与钙或镁形成不溶性的钙盐或镁盐(体内呈黄色); 与铁离子形成红色配合物; 与铝离子形成黄色配合物; P-160 (5) 差相异构化 四环素类4位二甲氨基处于α键，在pH2～6条件下，1位羰基的吸电子作用使电荷向1位转移，4β-H缺电子离去，生成4α-H差向异构体。在酸性条件下，差向异构体可脱水生成脱水差向异构体。 4-表四环素(4-epitetracycline) * * 第三节 氨基糖苷类抗生素 （Aminoglycoside antibiotics） 氨基糖苷类抗生素的基本结构是由苷元和氨基糖分子通过糖苷键（氧桥）连接而成 氨基糖 + 氨基环醇（苷元） 氨基糖苷 天然氨基糖苷类 分 类 阿米卡星、奈替米星 异帕卡星、阿贝卡星 半合成氨基糖苷类 来自链霉菌属 来自小单胞菌属 庆大霉素、西索米星 小诺米星、福提米星 根据来源： 链霉素、卡那霉素 新霉素、妥布霉素 大观霉素 氨基糖苷类抗生素的共性 （1） 化学结构相似 （2） 体内过程相似 （3） 抗菌谱相似 （4） 抗菌机理相似 （5） 耐药性相似 （6）不良反应相似 （1）化学结构相似 氨基糖 + 氨基环醇（苷元） 氨基糖苷 （2）体内过程相似 吸收：有机强碱，口服难吸收，仅用于肠道感染 分布：血浆蛋白结合率低，主要分布于细胞外液； 在耳淋巴液和肾皮质中浓度高； 消除：不被代谢，原形肾小球滤过排泄。 （3）抗菌谱相似 1、 G-菌 对 G-杆菌有强大的杀灭作用； 对 G-球菌效差 耐药金葡菌：有效 链球菌：无效 3、 结核杆菌：链霉素、卡那霉素、阿米卡星 4、 肠球菌、厌氧菌：无效 2、 G+球菌 （4）抗菌机理相似 抑制蛋白质合成的全过程（起始、延伸、终止） —— 静止期杀菌药 1. 起始阶段：与30S亚基结合，抑制70S始动复合物形成，干扰合成 2. 延伸阶段：与30S亚基的P10蛋白结合,mRNA错译， 无意多肽 ；阻止移位，过早终止翻译 3. 终止阶段：阻止终止密码子与A位结合；阻止 70S亚基的解离，阻止蛋白释放 破坏细胞膜完整性，通透性增加 （5）细菌的耐药机制相似 2. 细胞膜通透性下降 3. 修饰靶蛋白（P10蛋白） 4. 缺乏主动转运功能 1. 产生钝化酶 如磷酸转移酶、核苷转移酶、 乙酰转移酶 如绿脓杆菌对链霉素的耐药 如结核杆菌对链霉素的耐药 如厌氧菌对氨基糖苷类的耐药 耳毒性：损害第8对脑神经 前庭神经损害：眩晕、 头昏、恶心、呕吐； 耳蜗神经损害：耳鸣、听力降低 、甚至永久性耳聋 （6）主要不良反应相似 2. 肾毒性： 蛋白尿、管型尿、血尿、氮质血症等； 3. 肌毒性：氨基苷类可阻滞运动神经-肌肉接头，肌肉麻痹 可能是氨基苷类与Ca2+结合，或在突触前膜与Ca2+竞争钙结合部位，阻止Ca2+参与乙酰胆碱的释放所致 4、变态反应：皮疹、药热、过敏性休克等 代表药物 由链霉菌，小单孢菌(1963庆大)，放线菌(1957卡那)和细菌所产生的具有氨基糖苷结构的抗生素。通常由1, 3-二氨基肌醇部分(链霉胺—streptamine，2-脱氧链霉胺—2-deoxystreptamine，放线菌胺—spectinamine)与某些特定的氨基糖（单糖或双糖）通过苷键相连而成. 硫酸链霉素(streptomycin) 1940年从灰色链丝菌发酵液中发现，第一个氨基糖苷类抗生素，主要用于治疗结核病。 P-146 卡那霉素(kanamycin)是放线菌产生的抗生素，包括A、B、C三种，由两分子氨基去氧-D-葡萄糖与脱氧链霉胺缩合而成的碱性苷。 卡