第2章新药研究与新药临床试验设计课件.ppt

第二章新药研究及新药临床试验设计;一、前言;60年代的“反应停事件”使得人们对必须加强新药临床试验的管理有了进一步的认识，世界各国已十分重视药品上市前的临床试验和要求生产者提交药品安全性及有效性的证据，并赋予药品监督管理部门进行新药审评的权力。;; ;1991年《欧共体国家药品临床试验规范》颁布。 ;一些国家逐步发现了药品临床试验中方法科学性、数据可靠性及伦理道德等方面所存在的各种问题。这些问题，首先引起了国际医学科学组织理事会的注意，并在1964年7月于芬兰赫尔辛基召开的第18届世界医学大会WMA（Word Medical Assemble）上通过了对医生医学研究的指导性建议--《赫尔辛基宣言》P389。 ; 新药--系指我国未生产过的药品。改变剂型、改变给药途径，增加新的适应症或制成新的复方制剂，亦属新药范围。; 我国将新药分为：中药、化学药品和生物制品三大类。; 西药（注册分类） 未在国内外上市销售的药品： (1)通过合成或半合成制得的原料药及其制剂； (2)天然药物中提取或通过发酵提取的新的有效 单体及其制剂； (3)用拆分或合成等方法制得的已知药物的光学 异构体及其制剂； (4)由已上市的多组分药物置备为较少组分的药 物； (5)新的复方制剂。 ; ; ;新药临床试验的重要性;1.药学研究：药物理化性质、纯度、剂型、稳定性及质量标准;二、??临床试验（分四期） （一）Ⅰ期临床试验 人体试验的起始期，受试对象主要是健康志愿者和轻症病人。 （耐受程度及药代动力学）;1．耐受性试验 P13-14 （1） 剂量 最小剂量?①创新药：以大动物(犬或猴)的最大耐受量的1/5至1/3作为起始剂量。 最大剂量? 同类型药物最大治疗量。 ②已上市同类型药物：可借鉴同类型药物治疗量的1/10作为起始剂量。 ; ;2 . 药代动力学及生物利用度: (1)受试人数：20-30人 (2) 分组：对照 (3) 测定人体药物代谢动力学参数： 血药浓度达峰时间（Tmax），峰浓度（ Cmax）， 清除半衰期（t1/2?）， 分布容积（Vd） ，; 清除速率常数（Ke）， 清除率（Cl） 血药浓度时间曲线下面积（AUC）等 ;生物利用度 通过受试药非血管途径与静脉途径应用的AUC ，计算受试药非血管途径应用的绝对生物利用度。 ; 判断受试药与参比制剂的生物等效性（bioequivalency），这是考核仿制新药制剂内在质量的重要指标之一。; ; 对照性临床试验的设计原则（四R） P18 1．受试对象的选择应具有代表性（Representativeness）入选标准、排除标准及淘汰标准P16 2??试验分组的随机性（Randomization）具相等机会，不受试验者或受试者的主观意愿或客观因素的影响。 ;3．试验结果应具有重复性 （Replication） 4．临床试验设计应具备合理性（Rationality）专业技术的要求和临床 统计学要求。且要方便易行。; 对照试验一般原则: 1．应符合“齐同可比”的原则。 2．对照组应能具备监控条件变化的作用。 3．应考虑精神因素的影响（安慰剂，双盲法）。 4．阳性对照选公认有效的药物；阴性对照用安慰剂（仅用于慢性病人）。;对照性临床试验的实施 实行随机分组：分层随机 （随机表） ;2．合理设置对照：（安慰剂或有效药） 安慰剂对照（阴性对照）：不含任何药理活性成分（如淀粉或乳糖）且色泽、形状、大小，甚至味道均与受试药相同的制剂。 ; ;3．盲法设计 消除试验者和受试者主观愿望和判断对试验结果的影响。 ? 双盲法（double blind method） 试验者和受试者双方均不知所用的药物是受试药还是对照药。避免试验者与受试者主观偏因的影响。; ? 单盲法 只对受试者实行盲法。消除来自受试者主观偏因的影响。仅适用于有明确客观疗效指标的适应症。; ;常用对照性临床试验设计方法 1 平行对照设计（parallel controlled design） 同期进行试验观察，有利于消除时间和条件等因素造成的误差。 2 交叉对照设计（cross-over controlled design） A组（受试药 洗脱期 对照药 ）TOR B组（对照药 洗脱期 受试药）ROT 减少抽样误差