第六章 精神疾病治疗药.ppt

第六章 精神神经疾病治疗药 抗精神病药 抗忧郁药 抗狂躁药 抗焦虑药 第一节 经典抗精神病药 能阻断中脑－边缘系统及中脑－皮质通路的DA受体 减低DA功能 作用机理 主要是降低中枢神经多巴胺的活性 属作用强大的多巴胺受体阻滞剂 对精神活动有选择性抑制 作用 在不影响病人意识清醒的情况下，清除躁狂不安、精神错乱、忧郁、焦虑等症状 化学结构分类 1, 吩噻嗪类 2, 噻吨类（硫杂蒽类） 3, 丁酰苯类 4, 二苯氮卓类 5, 苯甲酰胺类 一、 吩噻嗪类 盐酸氯丙嗪（Chlorpromazine Hydrochloride）p99 化学名： N,N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺 盐酸盐 三环类抗精神病药物 母环吩噻嗪的基本结构 两个苯环，并噻嗪环 理化性质 还原性 还原性 苯并噻嗪母环，易氧化 光化毒反应 用抗氧剂 注射液中加入抗氧剂可阻止变色 对氢醌 连二亚硫酸钠 亚硫酸氢钠 维生素C等 鉴别反应 a, 本品水溶液遇氧化剂时氧化变色 加硝酸后可能形成自由基或醌式结构而显红色 氯丙嗪体内代谢 代谢过程 氯丙嗪用途 抗精神病药 用于治疗精神分裂症、躁狂症等 也用于镇吐、低温麻醉、人工冬眠等 X-线衍射结构测定 2位的氯原子的作用 引起 分子 不对称性 抗精神病作用药物的重要的结构特征 侧链倾斜于 含氯原子的苯核 失去氯 无抗精神病作用 构效关系与结构改造 ① 苯环上取代基的影响 2位氯原子取代是活性必必需的 以硫取代，可降低锥体外系副作用 用其他吸电子基取代也有效 取代基的吸电子作用越强，活性越强，其中CF3C1COCH3H 见96 ③ 修饰成前药可延长作用时间 一些侧链上含有伯醇基的酯类的吩噻嗪药物药效维持时间延长 这是由于吸收较慢，使药物在注射部位贮存并缓慢释放。97 氟奋乃静庚酸酯和癸酸酯 ④ 5位硫原子可由甲撑、乙撑、乙烯撑取代，仍具有抗精神病活性(三环类抗压抑药) ⑤ 10位氮原子可用甲叉取代仍保持药效 Chlorpromazine类的构效关系 结构特点 有双键 存在几何异构体 顺式（α）和反式（β） 抗精神病作用 顺式比反式强7倍 解释 顺式异构体 与 多巴胺分子 部分重叠 作用 与Chlorpromazine相似 用于 伴有抑郁和焦虑的精神分裂症 更年期抑郁症 焦虑性神经官能症 结构改造-泰尔登类似物 三、丁酰苯类及二苯丁基哌啶类 在研究镇痛药哌替啶的衍生物时发现的 经构效关系研究发现了有较强抗精神失常作用的丁酰苯类 此类中最早应用于临床的抗精神失常药 氟哌啶醇的合成 产物又与一个4-(4-氯苯基)-4-哌啶醇脱HCl的缩合产物 SAR 二苯丁基哌啶类 在结构改造中还发现了二苯丁基哌啶类药物 不仅是多巴胺受体阻滞剂，也是钙离子通道的拮抗剂 作用时间长而广谱 如五氟利多（Penfluridol） 四、苯甲酰胺类药物 五、二苯并二氮卓类 非经典抗精神病药，选择性拮抗D2受体 中间环扩环成七元环，且结构改变比较大，是一种非典型精神病药。 代表药物有氯氮平和奥氮平，锥体外系和迟发性运动障碍副作用很轻。 代谢 哌嗪环上的N氧化 脱甲基 苯环上的氯取代基羟基化 硫醚化 硫醚代谢物导致毒性，杀灭白细胞 为近年上市的新药，无粒细胞减少，副作用小 第三节 抗抑郁药(antidepressant drugs) 抑郁症与正常的情绪低落的区别在于程度上和性质上超越了正常变异的范围 常有强烈的自杀倾向 抑郁症是一种常见疾病，每十位男性中就有一位可能患有抑郁； 而女性则每五位中就有一位患有抑郁。经过诊断的人群发病率为2%～3%。 抑郁症的机制 可能与脑内神经递质浓度的降低有关 去甲肾上腺素（NE） 5-羟色胺（5-HT） 抗抑郁药(antidepressant drugs) 多数是： 去甲基肾上腺素重摄取抑制剂（三环类抗抑郁药，TCAs） 单胺氧化酶抑制剂（MAOIs） 选择性5-HT再摄取抑制剂（SSRIs） α2肾上腺受体阻滞剂 一、单胺氧化酶抑制剂P112 吗氯贝胺 托洛沙酮 均为可逆性酶抑制剂，不良反应轻，但体内代谢较快。 二、5-HT重摄取抑制剂(SSRIs) 氟西汀， SSRIs的结构差异比较大。 氟西汀　 Fluoxetine 百忧解 结构与化学名 3-苯基-3-（4-三氟甲基苯氧基）丙胺盐酸盐 N-Methyl-3-[4- (trifluoromethyl) phenoxy] benzenepropanamine 立体结构和代谢 含手性碳原子 用外消旋体， S体的活性较强，R体有毒性 本品在胃肠道吸收，在肝脏代谢成活性的去甲氟西汀，在肾脏消除 在体内S体的代谢消除较慢 作用与机制 选择性5-羟色胺重摄取抑制剂（SSRI） 提高5-羟色胺