第十三章 药物制剂的稳定性.pptVIP

第十三章 药物制剂的稳定性 第一节 概述 第二节 药物稳定性的化学动力学基础 第三章 制剂中药物的化学降解途径 第四节 影响药物制剂降解的因素及稳定化方法 第五章 固体药物制剂稳定性的特点及降解动力学 第六节 药物与药品稳定性试验方法 第七节 新药开发过程中药物的稳定性研究 第一节 概 述 美国药典记载的药物制剂的稳定性包括化学稳定性、物理稳定性、生物学稳定性、药效学的稳定性、毒理学稳定性。 药物制剂的稳定性研究对于保证产品质量以及安全有效具有重要的作用。 药物制剂稳定性的研究，主要是指体外的稳定性，制备的产品应在一定时间内保持制备时所规定的药品质量标准。 药物制剂稳定性影响的因素包括环境因素（如湿度、温度、光线、包装材料等）、处方因素（如辅料、pH值、离子强度等）以及工艺因素。 第二节 药物稳定性的化学  动力学基础 dC/dt为降解速度；k—反应速度常数；C—反应物的浓度；n—反应级数； n=0为零级反应； n=1为一级反应； n=2为二级反应，以此类推。 反应级数 尽管有些药物降解反应机制复杂，但多数药物及其制剂可按零级、一级或伪一级反应处理。 伪一级反应：反应级数可能为二级，甚至三级，但由于相关处理较繁琐，因此忽略某些因素，仅按一级反应进行处理。 零级反应速度与反应物的浓度无关，如混悬剂中药物的降解。 一级反应速度与反应物的浓度成正比，如体内药物的代谢、消除，放射性元素的衰减。 酯在水中的水解反应理论上为二级反应，但由于水浓度变化较小可表现出一级反应特点，称为伪一级反应。 药物的稳定性 有效期 药物含量下降10%所需要的时间，用t0.9表示。 半衰期 药物含量下降50%所需要的时间，用t0.5表示。 化学动力学相关公式 第三节 制剂中药物的化学降解途径 降解反应 一、水解 水解是药物降解的主要途径，属于这类降解的药物主要有酯类（包括内酯）、酰胺类（包括内酰胺类）。 1. 酯类药物的水解 含有酯键药物的水溶液，在H+或OH-或广义酸碱的催化下，水解反应加速。特别在碱性溶液中，由于酯分子中氧的负电性比碳大，故酰基被极化，亲核性试剂OH-易于进攻酰基上的碳原子，而使酰-氧键断裂，生成醇和酸，酸与OH-反应，使反应进行完全。 盐酸普鲁卡因的水解可作为这类药物的代表，水解生成对氨基苯甲酸与二乙胺基乙醇。还有盐酸可卡因、普鲁本辛、硫酸阿托品、氢溴酸后马托品等。羟苯甲酯类也有水解的可能。 酯类水解，往往使溶液的pH下降，有些酯类药物灭菌后pH下降，即提示有水解可能。 内酯与酯一样，在碱性条件下易水解开环。硝酸毛果芸香碱、华法林钠均有内酯结构，可以产生水解。 酰胺类药物水解以后生成酸与胺。属这类的药物有氯霉素、青霉素类、头孢菌素类、巴比妥类等药物。此外如利多卡因、对乙酰氨基酚（扑热息痛）等也属此类药物。 （2）青霉素和头孢菌素类 青霉素类药物的分子中存在着不稳定的?-内酰胺环，在H+或OH-影响下，很易裂环失效。如氨苄青霉素在酸、碱性溶液中，水解产物为?氨苄青霉酰胺酸。 头孢菌素类药物由于分子中同样含有?-内酰胺环，易于水解。如头孢唑啉在酸与碱中都易水解失效。 阿糖胞苷在酸性溶液中，脱氨水解为阿糖脲苷。在碱性溶液中，嘧啶环破裂，水解速度加快。 另外，如维生素B、地西泮、碘苷等药物的降解，主要也是水解作用。 二、氧化 氧化也是药物变质最常见的反应。失去电子为氧化，在有机化学中常把脱氢称氧化。 药物氧化分解常是自动氧化。即在大气中氧的影响下进行缓慢的氧化过程。 药物的氧化作用与化学结构有关，许多酚类、烯醇类、芳胺类、吡唑酮类、噻嗪类药物较易氧化。 药物氧化后，不仅效价损失，而且可能产生颜色或沉淀。有些药物即使被氧化极少量，亦会色泽变深或产生不良气味，严重影响药品的质量，甚至成为废品。 氧化过程一般都比较复杂，有时一个药物，氧化、光化分解、水解等过程同时存在。 这类药物分子中具有酚羟基，如肾上腺素、左旋多巴、吗啡、去水吗啡、水杨酸钠等。 芳胺类如磺胺嘧啶钠。吡唑酮类如氨基比林、安乃近。噻嗪类如盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪等。这些药物都易氧化，其中有些药物氧化过程极为复杂，常生成有色物质。含有碳-碳双键的药物如维生素A或D的氧化，是典型的游离基链式反应。 易氧化药物要特别注意光、氧、金属离子对他们的影响，以保证产品质量。 三、其他反应 1.异构化 异构化一般分光学异构 (optical isomerization)和几何异构(geometric isomerization)二种。 通常药物异构化后，生理活性降低甚至没有活性。 光学异构化可分为外消旋化作用和差向异构。 左旋肾上腺素具有生理活性，本品水溶液在pH 4左右产生外消旋化作用，外消旋以后，只有50%的活性。因此，应选择适宜的pH。