药物化学18的.ppt

第十八章 新药的研究与开发简介;知识目标：;能力目标：;新 药 的 研 究 与 开 发 简 介; 药物化学研究的中心问题之一，是设计并合成具有预期药理作用的化合物，即研制新药。其基本思路是：在提高筛选命中率的前提下，发现活性化合物，运用药物构效关系规律，寻求新的显效结构或结构类型，预计和获得高效低毒的新药。研究这些问题的内容和方法，便是新药研发的基本途径和方法，简称新药设计(Drug Design)。 ; 实际上，新药研发包含药物分子的探索和研究，动物非临床实验研究，临床治疗和效果验证，药用剂型的设计，药用剂量范围的确定，医药生产申请，副作用的调查，药物临床再评价等诸阶段，其中新药设计即药物化学的研究范围则限于药物分子的探索和研究阶段，包括两个过程：先导化合物的产生和先导化合物的优化。上述过程包含了全新药物分子从头设计和现有药物分子的结构改造或修饰。;第一节先 导 化 合 物 的 发 掘;科学合理地发现或发明新药的首要过程是药物分子设计：指通过科学的构思和科学的方法，提出具有特定药理活性的新化学实体(new chemical entities, NCE)或新化合物结构，即新分子实体（new molecular entilies, NME），因此先导化合物的发掘便成为现代新药研究的出发点。 先导化合物(Lead compound)又称原型物(prototype)是通过各种方法或手段确定的具有某种生物活性的化学结构。通俗地讲：已知有某种活性，并且可以用来作为进行结构修饰与结构改造的模型，从而以其为基础获得预期药理作用的药物。; 先导化合物的发现有多种途径，经过对近二百年药物化学发展过程总结，可以归纳出八条途径。; 从天然活性物质中筛选获得先导化合物;从陆地上动植物体内提取、分离天然活性物质获得先导化合物;从海洋生物发现生物活性物质获得先导化合物;从微生物的代谢产物中发现生物活性物质获得先导化合物; 青蒿素(Artemisinine)是从黄花蒿植物(Artemisia annule)分离的含有过氧键的倍半萜内酯，对恶性疟原虫作用快，特别是对氯喹耐药株具有抑制作用，对人体毒性很低，因而成为新结构类型的抗疟先导化合物，利用对其进行结构改造开发了很多有效的抗疟药。; 随机与逐一筛选及意外发现先导化合物; 课堂活动;相关链接;相关链接; 课堂活动;在生命基础过程研究中 发现先导化合物;实例分析;在研究药物的体内代谢过程中发现先导化合物;药物代谢活化;药物代谢失活;实例分析;实例分析;由受体结构或配体-受体结合 模式推测、发掘先导化合物;相关链接;组胺H2受体阻断剂-抗溃疡药的发现 改变胍基的碱性，换成脲基或硫脲基，发现丁咪硫脲(Burimamide)具有H2受体拮抗作用，进而以其为先导化合物，在4-位引入甲基，侧链加入硫原子，最终研究开发出西咪替丁(Cimetidine),雷尼替丁(Ranitidine)和法莫替丁(Famotidine)等以拮抗H2受体为作用靶点的胃溃疡病治疗药。;研究药物的副作用 发现先导化合物;相关链接;从现有药品的总结研究 中发现先导化合物;以药物合成中间体 作为先导化合物;例如合成抗菌药磺胺噻二唑的中间体缩氨硫脲筛选出对 结核杆菌的抑制活性，最终发现了抗结核药阿密硫脲 (Amithiozone)。 而在合成硫代缩氨脲的中间体中又发现了抗结核作用更 强的异烟肼(Isoniazid)，在修饰异烟肼的结构以设计 更强抗结核药时，发现异丙烟肼(Iproniazid)对单胺氧 化酶有抑制活性，继而发现了此类的抗抑郁药。;拓展提高;第二节先 导 化 合 物 的 优 化; 先导化合物的优化也是研究与开发新药的主要环节，由于先导化合物只提供一种新作用的结构类型，往往因作用强度弱、药代性质不合理和不良作用的存在不能直接临床使用，需要对该先导物进行化学结构的改造或修饰，以优化出具有良好的药效、合理的药代和最低的毒副作用的新药结构。迄今为止所用的先导物的优化方法大都是经验性的总结，是经过化学的方法，设计并合成先导化合物的结构类似物(Analogs)、同源物(Congeners)、同系物(Homologs)或衍生物(Derivatives)。;先导化合物的优化;生物电子等排原理; 常见生物电子等排体及运用生物电子等排理论开发成功的药物 . ;常见生物电子等排体及运用生物电子等排理论开发成功的药物 . ;相关链接;剖裂与拼合原理;药效的潜伏化-前药原理;相关链接;相关链接;相关链接;软药原理;相关链接;第三节有机药物的化学结构修饰;不少药物虽可能有较强的药效，但因诸如胃肠道 吸