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多基因遗传病遗传分析的研究进展 国外医学遗传学分册 1998年 第21卷 第2期 上海第二医科大学医学遗传学教研室(上 海 200025) 顾鸣敏综述 陈仁彪审校 提要 多基因遗传病易感基因的定位和遗传分析是近年来遗传病研究的新热点。由于多基因遗 传病的病因较复杂,给研究工作带来了不少困难。目前,国内外学者主要从改进实验技术和分析方 法等方面开展研究,并取得了一些进展。本文主要综述多基因遗传病的遗传分析方法,包括连锁分 析、受累同胞对分析、关联研究和动物模型的多基因分析等,剖析这些方法的优缺点,并举例加以说 明。 多基因遗传病(polygenic inheritance dis- orders)是指由许多对微效累加基因和某些环 境因素共同作用而引起的一大类遗传病。由于 发病过程中需要许多因子共同参与,故又称为 多因子遗传病(multifactorial inheritance dis- orders)或复杂性疾病(complex disorders)[1]。 多基因遗传病的一个显著特点是其性状变异呈 现连续的数量级差的改变,不符合孟德尔遗传 所具有的质量性状的变异。多基因遗传病的另 一个显著特点是其所涉及的主要为一些常见病 和先天畸形。前者包括精神分裂症、哮喘、原发 性高血压、糖尿病、冠心病、风湿性关节炎和癫 痫等,群体总体患病率为600‰;后者包括唇 裂、脊柱裂、无脑儿、先天性心脏病等,群体患病 率为46.4‰。两者之和远远高于染色体病的 3.8‰和单基因遗传病的20‰[2]。由此可见,多 基因遗传病既是一类较难研究的遗传病,又是 一类极具研究价值的遗传病。 80年代以来,由于多态性微卫星遗传标记 的应用、定位克隆等技术的日趋成熟以及各种 遗传分析方法的建立,使单基因遗传病的基因 定位和克隆进展神速,迄今已有1 000多种疾 病基因被定位,100多种疾病基因被克隆[3]。同 时,也使多基因病易感基因的定位成为可能。 ·60· 目前,多基因遗传病易感基因的分子遗传 学研究已形成了一套模式。如常用的遗传标记 为法国GENETHON实验室建立的5 264个微 卫星标记(microsatellite marker)[4]中的一部 分,常用的实验材料是被检者的全基因组 DNA,常用的实验仪器为自动化或半自动化的 基因组扫描仪如ABI373或ABI377,常用的实 验技术有定位克隆法、候选定位克隆法以及排 除作图法等,常用的遗传分析方法有连锁分析、 受累同胞对法和受累家系成员法、关联研究与 连锁不平衡分析、动物模型的多基因分析等。本 文主要讨论上述4种遗传分析方法的特点及应 用。 一、连锁分析法 根据基因的重组率来计算两基因之间的染 色体图距称为连锁分析(linkage analysis)[5]。 连锁分析得益于Fisher提出的似然性(likeli- hood)的概念。所谓似然性可被认为重组分数 传递过程中的观察概率或表型概率。似然性估 计在方法上常采用对数概率,这样可将概率密 度的相乘转化为对数密度的相加。1955年 Morton利用似然性估计的原理提出了优势对 数分数法(log odds score)简称为lods法[6]。 lods法主要检测在两基因以某一重组率(θ)相 连锁时,出现这种情况的似然性(L)有多大。此 法的基本公式为Z(θ)=log[L(θ)/L(1/2)]。 lods法的优点在于:①可用于两代小家系资料 的分析。②每个家系的计算结果可逐个相加,无 时间限制,一旦能作出判断即可停止调查。③计 算基因连锁的似然性及染色体图距准确性较 高。④结果判断较容易,如lods值1支持连 锁、lods值3肯定连锁、lods值-2否定连 锁。重组率的判断为:θ0.10为紧密连锁(遗 传距离10cM),θ0.20为松弛连锁(遗传距 离20cM),0.10θ0.20为中度连锁[7]。 lods法的不足在于其不适合三代或三代以 上大家系的连锁分析。另外,亲代基因型必须已 知,且其中必有一个为双重杂合子。为了弥补 lods法的不足,Elston和Stewart提出了家系 资料分析的通用模式[8],此模式既可对两代以 上家系资料进行分析,又可对某些数量性状进 行分析。此后还发展了利用高度多态性遗传标 记进行多位点连锁分析的方法[9]。连锁分析法 主要适用于已知遗传方式的单基因遗传病的基 因定位,如外显率完全的显性遗传病和能定量 的隐性遗传病的基因定位。可用于连锁分析的 计算机软件包主要有LIPED[10]、LINKAGE[11] 和VITESSE[12]等。 然而,连锁分析在多基因遗传病易感基因 定位研究中的作用非常有限。原因首先在于多 基因遗传病的遗传没有一个固定的模式,无法 设置参数并套用公式;其次在于