生物电子等排原理的应用(1).pdfVIP

第三届“农药与环境安全”国际学术研讨会暨 第七届“植物化学保护和全球法规一体化”国际研讨会论文集 生物电子等排原理的应用 刘文剑 张 鹭 肖玉梅 付 滨 李 楠 覃兆海+ 中国农业大学理学院，北京100094 摘要先导化合物的优化是研究和开发新药的重要途径，生物电子等排原理是对先导化合 物进行合理优化的有效策略之一。本文简要综述了生物电子等排原理及其在农药创制、医药创制 和湿法冶金上分离试剂的设计等方面中的应用。 关键词生物电子等排原理。农药，医药．湿法冶金，应用 随着科学的不断发展，新药的研发已进入人们的视野，发展成为一门涉及多领域，集合多 学科的新型学科。但在新药创制过程中的重要环节、一大难点，就是以先导化合物为基础所进 行的先导优化，开发出具有高效、低毒并对人类和环境更为安全的新化合物。生物电子等排原 理的应用为新药设计提供了一条具有实用价值的研究途径。它指的是将药物分子结构中的某 些原子或基团，用其外层电子总数相同(同价)或在体积、形状、构象、电子分布、脂水分配系数 pKa?化学反应性(包括代谢相似性)和氢键形成能力等重要参数上存在相似性的原子或基团 进行替换，而产生的新化合物具有优于、近于或拮抗原来药物的特点Llj。生物电子等排原理 在新农药和新医药创制中得到了很好的应用，并且还成功地应用于湿法冶金分离试剂的优化 等方面。结合近年来的一些事例，本文主要介绍了生物电子等排原理及其应用研究情况，包括 在新农药、新医药创制和湿法冶金中的应用。 丑 生物电子等排原理(bfiofisosterfism)及其发展 出凡是具有相同数目的原子和相同数目的电子，并且电子排列状况也相同的分子、原子或基团 分相互替代，不会显著地改变理化性质，如一S一与一CH—CH一、一N一与一CH一。之后， Huckel拓展其等价理论，认为CH。一与F，CH。一与O等是可以等价替代的。 律”，指出从周期表中第Ⅳ主族起，任何一种元素当与一个或几个氢原子结合形成分子或基团 时可以称为假原子，即某一元素与一个氢原子结合形成的假原子的性质与比它高一族的元素 相似，如CH和N；与两个氢原子结合的假原子性质与较其高两族的元素相似．如CH、NH及 O相似。 *通讯作者，联系电话010Email：qinzhaohai451@126．COIll。 214 V 新农药创制与合成 数目相等者为电子等排体，并首先把电子等排概念与生物活性联系起来，应用其解释电子等排 等排体的概念总结，综述为凡具有相似理化性质且由其产生广泛的相似生物活性的分子或基 团都应是生物电子等排体L2-5]。 2生物电子等排体的分类 生物电子等排体可分为经典和非经典两大类12j。经典的生物电子等排体为按Grimm的 氢化物取代规律形成的等排体，可分为：一价、二价、三价、四价及环内等价五种类型。例如，一 价生物电子等排体在药物先导化合物优化中的例子很多，主要包括F替代H，NH：替代OH， 氢化物取代规律的扩展)之间的相互替换；二价原子或基团相互替换经典的代表系列为0、S、 NH及CH；三价在经典电子等排体的运用中，最成功的例子即为芳环中CH一被NH一的替 代；四价取代中最常用的为季胺盐中氮原子与季碳原子的替换以及C和Si的替换等；环内等 非经典的电子等排体并不符合经典的电子等排体在电性及立体方面的定义，没有相同原 子数和价电子数，甚至是结构相差很大的基团，但只要它们的一些重要性质具有相似性，并能 产生相似的生物活性，就可以称它们为电子等排体，即非经典的生物电子等排体。它可进一步 分为两类：环与非环取代和具有相似极性效果的基团。如酚羟基官能团，其最常见的替代物为 由于吸电子基团的存在而导致的酸性NH基团；羧基官能团通常被变为直系衍生物，如羟肟 团取代酸性OH基团；脲、硫脲、胍基及取代胍基也是此类电子等排体的代表官能团[6|。 3 生物电子等排原理的应用 3．1 生物电子等排原理在农药创制中的应用 生物电子等排原理在农药创制中，具有广泛的实用性，比较突出的是其在拟除虫菊酯分子 设计中得到了充分的体现[川。炔呋菊酯1具有较强的触杀作用，是制造电蚊香药片的主要原 酯(resmethri)3，其中苄呋菊酯的药效超过烯呋菊酯，而且合成也较烯呋菊酯方