白细胞介素-2的研究进展.docVIP

白细胞介素-2的研究进展 细胞因子是由多种细胞分泌的小分子蛋白的总称，具有调节细胞生长、免疫应答和参与炎症反应等多种生物学功能，而白细胞介素-2（IL-2）即是其中一种。1976年Morgan等在小鼠脾细胞上清液中首次发现有一种能促进和维持T细胞体外生长的因子，并称其为T细胞生长因子（TCGF）,1979年被正式命名为IL-2.随后有关IL-2的应用研究取得了突飞猛进的发展。 1.白细胞介素-2及其受体 1.1白细胞介素-2结构 天然hIL-2在体内主要由活化的I型辅助淋巴细胞(THl细胞)分泌，除此之外，B细胞、细胞及单核－巨噬细胞亦能产生-2。 α螺旋区和一对β反平行折叠，各螺旋相互折叠使IL形成球状蛋白分子。磁共振 (NMR)确定IL-2的四个α螺旋，分别为A、1l-29．B、53-73，C、81-97，D、116-131。对IL-2的α螺旋结构研究结果说明α螺旋的破坏对其生物活性必定有影响。另外，IL-2与其受体结合需要酸性基团(Asp)，而较长的疏水侧链基团则妨碍这种结合，使其活性降低，甚至完全丧失。在生物学活性上，IL-2的氨基端和羧基端对于其结构和活性都起到关键作用。 1.2 白细胞介素-2受体（IL-2R）结构 IL-2通过与细胞膜上的IL-2受体(IL-2R)结合来发挥其生物活性。IL-2R受体是一个复合体，由α链(55kd)，β链(75kd)和γ链(64kd)组成，3条链都有相似长度的外部控制区和不同的血浆控制区。β链的内部控制区最大(286个氨基酸残基)，而α链的最小(13个氨基酸残基)。Α链不具备信号传递功能，β和γ都属于I型细胞因子受体超家族，它们同时负责信号传递功能。只有在3条链同时存在时，IL-2才能与IL-2R以高亲和力结合[Ka（解离系数）=10pmol/L]。只有β和γ链的表达而失去α链的细胞．能够进行信号转导，但只能以中度亲和力与IL-2结合(Ka（解离系数）=1nmol/L)。只表达α链的细胞以低亲和力与IL-2结合，且无法进行细胞的内信号转导。γ亚基不单独与IL-2结合。高亲和力IL-2R主要存在于活化的T，B淋巴细胞及NK细胞，在人类外周血中约108个；大约90％NK细胞(静止状态)表达低水平的CD56抗原及中等亲和力IL-2R，约l06个。静止状态的巨噬细胞亦表达中等亲和力IL-2R，低亲和力IL-2R仅表达在静止状态的T细胞。 IL-2R有两种存在形式，一种是与细胞膜结合的IL-2R(mIL-2R)。另一种是IL-2R释放到血液及其他体液中成为可溶性形式(sIL-2R)。当 IL-2Rα 从细胞α链抑制活性的调节。IL-2受体不仅能与IL-2结合传递信号，还能与其他的细胞因子发生作用。IL-2Rα亚基只与IL-2产生特异性结合，β链是IL-15受体重要的成员，而γ链则是IL-4、IL-7、IL-9、IL-15和IL-21受体复合物的一员。所以，IL-15R中含有β和γ两个亚基，IL-15对靶细胞能产生高度相似的生物活性。 2. IL-2的生物学活性 IL-2的生物学活性有一大特点：不同种属的IL-2的生物学活性呈现下行性，即沿种系谱向上有约束性，向下无约束性。如人和猿的IL-2几乎可以作用于所有哺乳动物的T细胞，但其它哺乳动物的IL一般很少可以作用于人。对IL-2的氨基酸序列分析表明这与其受体结合部位氨基酸序列较保守有关，以及与氨基酸排列顺序和形成的空间构型也有很大关系[5]。另外一个特点是，IL-2具有很强的种属特异性，鸡IL-2（ChIL-2）与哺乳动物IL-2的同源性仅为20~30％。 IL-2生物学功能很广泛，能够对多种细胞类型如T细胞、B细胞、NK细胞、巨噬细胞和少突神经胶质细胞等产生作用，其中最显著的作用是影响T淋巴细胞的生长[6]。 2.1 促进T细胞增殖 IL-2最主要的功能是促进T细胞的增殖。T细胞在受到丝裂原或抗原刺激后，表面出现IL-2受体并与IL-2发生特异性结合，结合后启动IL-2受体阳性细胞大量繁殖。IL-2受体必须在抗原刺激后，才能在T细胞表面表达，未受刺激的T细胞表面是不存在IL-2受体的。IL-2可刺激T细胞表面胰岛素受体、MHC II类抗原的表达，并产生多种淋巴因子如IFN-γ、IL-4、IL-5、IL-6、TNF-B及CSF等。在体外，T细胞的增殖同样需要IL-2的促进作用。 2.2 诱导细胞毒性T淋巴细胞产生和增殖 IL-2是抗原激活的细胞毒性T细胞前提细胞转化为细胞毒性T淋巴细胞的主要因子。在IL-2存在条件下，细胞毒性T淋巴细胞繁殖明显增强，特异性地识别肿瘤相应抗原，特异性地杀伤肿瘤细胞，是肿瘤侵润淋巴细胞的主要细胞群。 2.3 对自然杀伤细胞(NK)的作用 NK细胞是一种极为主要的杀伤细胞，具有很强的清除肿瘤细胞和被感染细胞的