以乏氧诱导因子-1α及其信号通路为鼻咽癌治疗靶点的相关研究进展.pdfVIP

· 2436· 广东医学 2015年 8月第 36卷第 l5期 GuangdongMedicalJournal Aug．2015，Vo1．36，No．15 以乏氧诱导因子 一1oL及其信号通路为鼻咽癌治疗靶 点的相关研究进展水 陈宇翰，李先明 暨南大学第二临床医学院、广东省深圳市人民医院肿瘤放疗科(518020) 鼻咽癌是我国南方和东南亚地区的常见恶性肿瘤之一， 磷脂酰肌醇3激酶(phosphatidylin0sit0l3一kinase)或丝裂原 目前放疗或同步放化疗是其主要治疗手段。治疗后局部复 活化蛋 白激酶 (mitogen—activatedproteinkinase)信号途径调 发和远处转移仍是鼻咽癌治疗失败的主要原因 。实体肿 控 HIF一10【活性 。受 HIF一1 调控 的基 因称为 HIF一1 瘤内常常存在乏氧现象，乏氧可诱导启动一系列信号传导途 的靶基 因。目前研究表明HIF—la靶基因的启动子中含有 径，促进肿瘤细胞适应乏氧环境，导致侵袭转移。乏氧诱导 5一TACGTG一3序列，称为乏氧反应元件 (hypoxiaresponse 因子 一1 (hypoxiainduciblefactor一1 ，HIF一1)是介导调 element，HRE)，是 HIF一10【的结合位 点[sj。乏氧条件下， 控对乏氧特异性反应的关键转录因子，在肿瘤血管生成、能 HIF一1 与HRE相结合，调节下游靶基因表达，参与调控肿 量代谢和侵袭转移等方面发挥重要作用 。目前 已有多项 瘤细胞糖代谢、血管生成，肿瘤细胞增殖、代谢、侵袭和转移 针对鼻咽癌HIF一1Ot及其信号通路靶 向治疗的研究，初步 等病理生理过程。 结果显示 以HIF—lot及其信号通路为靶点的靶向治疗可 以 2 HIF一1仅与鼻咽癌 成为治疗鼻咽癌的一种有效手段。本文对以HIF一1仪及其 2．1 HIF一1 在鼻咽癌中的表达及其与预后的关系 已有 信号通路为鼻咽癌治疗靶点的相关研究进展作一综述，为在 多项研究表 明HIF—ict在鼻咽癌 中呈高表达状态。龚龙 传统治疗模式的基础上，开展 多药、多靶点的靶 向治疗，以期 等 研究发现鼻咽癌组织中的HIF一1Ot阳性表达率明显高 提高鼻咽癌疗效的研究提供新的思路。 于鼻咽炎性组织，HIF一10l阳性表达与患者年龄、有无颈淋 1 HIF—l 的结构与功能 巴结转移和临床分期明显相关，且与患者较差的4年无进展 HlF—l是细胞乏氧条件下调控基因表达的关键转录因 生存率明显相关。另有研究表明鼻咽癌 HIF一1 阳性表达 子之一，由Or．亚基和8亚基构成异源二聚体，其中 亚基是 与患者较差的总生存、无进展生存和无远处转移生存显著相 功能性亚单位，B亚基是结构性亚单位。HIF一10【是受氧调 关，多因素回归分析显示HIF一10【阳性表达是鼻咽癌总生 节的特异性亚单位 ，决定HIF一1的活性。HIF一10【多肽链 存的独立不良预后因子 。 N末端含有与DNA结合的bHLH(basichelix—loop—helix) 2．2 HIF一1 与鼻咽癌的发生发展 目前研究发现 HIF一 区以及与HIF一1B相结合构成二聚体的PAS(Per—Arnt— 10【调控的下游靶基因多达70余种，其相应的基因产物参与 Sim)区，c末端含有参与转录激活下游靶基 因的转录激活结 肿瘤细胞代谢、增殖凋亡及血管生成和肿瘤侵袭转移等过 构域 (transactivationdomains，TAD)，nD含有 TAD—C和 程 ，促进肿瘤细胞适应乏氧微环境，增加肿瘤对放化疗的抵 TAD—N，两者之间存在抑制结构域，能够抑制TAD的活性， 抗。HIF一10【的下游靶基 因表达产物 中含有多种参与鼻咽 在非乏氧条件下其作用更显著 J。