乙酰化反应原理.doc

第四章 酰化技术 本 章 教 学 设 计 工作任务 通过本章的学习及本课程实训，完成以下三个方面的工作任务： 1.围绕典型产品的生产过程,完成以羧酸、羧酸酯为酰化剂制备酰胺类产品； 2.围绕典型药品生产过程，完成以酸酐、酰氯为酰化剂生产酰胺类产品； 3.围绕典型药物的生产过程,完成用羧酸法、酯交换法、酸酐法、酰氯法生产酯类产品。 学习目标 1.掌握羧酸、羧酸酯、酸酐、酰氯酰化剂的特点、适用范围、使用条件及其N-酰化、酯化中的应用； 2.掌握根据不同的被酰化物，正确选择酰化剂、反应条件的方法； 3.掌握生产中操作及注意事项； 4.掌握Friedel-Crafts酰化反应的基本原理、影响因素以及在药物合成中的应用，在生产中的应用及注意事项； Hoesch反应、Gattermann反应、Vilsmeier反应的用途、适用条件及在药物合成中的应用； 6.掌握活性亚甲基化合物α位C-酰化的原理、使用条件及在药物合成中的应用； 7.了解新型酰化剂及其在医药科研、生产中的新技术与应用 学时安排 课堂教学 10学时 现场教学 6学时 实训项目 项目一：对氯苯甲酰苯甲酸的制备 项目二：扑热息痛的制备 项目三：草酸二乙酯的制备 学习目标 掌握羧酸酰化剂、羧酸酯酰化剂的特点、适用范围、使用条件及其N-酰化中的应用； 掌握根据不同的被酰化物，正确选择酰化剂、反应条件的方法。 掌握生产中操作及注意事项 了解新型酰化剂及其在医药科研、生产中的新技术与应用 第四章 酰化技术 第一节 概述 一、酰化反应 概念 酰化反应：是指有机物分子中与氧、氮、碳、硫等原子相连的氢被酰基取代的反应。酰基 是指从含氧的有机酸、无机酸或磺酸等分子中脱去羟基后所剩余的基团。 反应通式 （式中RCOZ为酰化剂，Z代表X，OCOR，OH，ORˊ,NHR″等；SH为被酰化物，S代表RˊO 、R″NH、Ar等。）OH，ORˊ,NHR″等；SH为被酰化物，S代表R 二、常用酰化剂及其活性 ★1．常用酰化剂：羧酸、羧酸酯、酸酐、酰氯等 2．酰化剂活性 酰化剂的活性规律：当酰化剂（RCOZ）中R基相同时，其酰化能力随Z—的离去能力增大而增加（即酰化剂的酰化能力随离去基团的稳定性增加而增大） ★常用酰化试剂的酰化能力强弱顺序：酰氯 酸酐 羧酸酯 羧酸 酰胺 三、酰化反应在化学制药中的应用 永久性酰化 制备含有某些官能团的药物 保护性酰化 第二节 N-酰化 常用酰化剂：羧酸酰化剂、羧酸酯酰化剂、酸酐酰化剂和酰氯酰化剂 一、羧酸酰化剂 1.反应过程 ★2.适用对象 羧酸是弱的酰化试剂，一般适用于酰化活性较强的胺类。 3.反应条件及催化剂 （1）反应条件 酸过量 为了加速反应，并使反应向生成酰胺的方向移动，必须使反应物之一过量，通常是酸过量。 脱水 可用以下方法脱水 ?高温熔融脱水酰化法 适用于稳定铵盐的脱水，例如苯甲酸和苯胺加热到225℃进行脱水，可制得N-苯甲酰苯胺。 ?反应精馏脱水法 主要用于乙酸与芳胺的N-酰化，例如，将乙酸和苯胺加热至沸腾，用蒸馏法先蒸出含水乙酸，然后减压蒸出多余的乙酸，即可得N-乙酰苯胺。 ?溶剂共沸脱水法 主要用于甲酸（沸点100.8℃）与芳胺的N-酰化反应。 （以上方法大多在较高温度下进行，因此，不适合热敏性酸或胺） （2）催化剂 强酸作催化剂 适用于活性较强的胺类的酰化 缩合剂作催化剂 适用于活性弱的胺类、热敏性的酸或胺类 常用的此类缩合剂有 ★DCC（Dicyclohexylcarbodiimide，二环己基碳二亚胺） DIC（Diisopropyl Carbodiimide,二异丙基碳二亚胺）等。 DCC是一个良好的脱水剂，以DCC作脱水剂用羧酸直接酰化，条件温和，收率高，在复杂结构的酰胺、半合成抗生素及多肽的合成中有较多的应用。 二、羧酸酯酰化剂 反应过程 1．反应物活性 （1）对于羧酸酯（RCOORˊ） 位阻 若酰基中R空间位阻大，则活性小 电性 有吸电子取代基则活性高，易酰化。 离去基团的稳定性 离去基团越稳定，则活性越高 （2）对于胺类 胺的碱性 碱性越强，活性越高， 空间位阻 空间位阻越小，活性越高 （3）羧酸二酯与二胺类化合物，如果反应后能得到稳定的六元环，则反应易发生。 如哌拉西林等青霉素药物中间体乙基-2，3-哌嗪二酮（6）催眠药苯巴比妥（Phenobarbital,7）等的合成。 2．催化剂 （1）强碱作催化剂 由于酯的活性较弱因此在反应中常用碱作为催化剂脱掉质子，以增加胺的亲核性。 用的碱性催化剂有醇钠或更强的碱，如NaNH2、n-BuLi、LiAlH4、Na等 （2）反应物胺作催化剂 过量的反应物胺也可起催化