高级免疫学课后思考题.docxVIP

第一讲淋巴细胞发育Pre-BCR的结构及功能由三个部分构成：μ重链，λ5/Vpre-B假性轻链，Igα/Igβ前B细胞受体的功能：①促进细胞增殖（pre-B阶段是B细胞发育中的一个增殖高峰，分裂6-8次，该增殖过程有赖于pre-BCR信号和IL-7信号的协同作用）②介导重链的等位基因排斥（当一条染色体上的Ig重链基因成功重排并表达后，pre-BCR可通过某种未知机制使另一条染色体上的Ig重链编码区永久关闭）③参与Ig轻链重排的启动④保护细胞免于凋亡T细胞和B细胞阴性选择中的共同点与不同点B细胞的阴性选择：在补充到外周成熟B细胞池之前，新生B细胞，包括骨髓未成熟B细胞或脾脏过渡B细胞，经历阴性选择，结果导致①自身反应性B细胞凋亡②激活受体编辑体制改变BCR特异性③令自身反应性B细胞进入失能状态在阴性选择过程中，成熟B细胞与过渡期B细胞表现出完全不同的反应性，前者大量增殖，后者则步入凋亡。BCR诱导的PIP2水解，PKCβ激活，NF-κB活化和c-myc持续转录构成的通路促成了成熟B细胞的增殖与存活，而该通路不能有效启动令未成熟B细胞步入凋亡。部分未成熟B细胞手抗原刺激后可上调RAG1和RAG2表达，重排内源性Ig位点，以此取代原来的Ig分子，这就是受体编辑。主要涉及轻链，偶尔也可涉及重链。需要指出的是，正常情况下受体编辑仅限于骨髓中未成熟B细胞，这可能与骨髓微环境所提供的某种独特信号有关。T细胞的阴性选择：中枢耐受的建立有赖于阴性选择。具有自身反应性的T细胞，在于外周抗原接触中表现出与自身MHC分子，或MHC+抗原肽复合物结合的高亲和性，然后这些细胞会被选择性清除。其机制是，在转录调控分子Aire的作用下，mTEC能够异位表达多种TSA（特定外周组织的抗原），通过定居在胸腺髓质的DC交叉提呈给发育中的T细胞。T细胞发育过程中的三个选择及其意义前T细胞受体介导的β选择：阳性选择：在DP阶段，胸腺T细胞经历阳性选择，唯有表面表达能与自身MHC分子结合的TCR的细胞得以存活阴性选择：新产生的SP细胞经历阴性选择，那些与自身MHC分子或MHC+抗原肽复合物高亲和力结合的细胞被选择性清除意义：最终形成一个能够识别不同的外来抗原，同时对自身抗原耐受的T细胞库。第二讲淋巴细胞活化与分化（文献阅读）T Cell Activation双信号模型：T细胞的活化至少需要两个活化信号刺激。第一信号： TCR识别抗原-MHC复合物，经CD3传递信号至细胞内保证T细胞被抗原活化后产生的适应性免疫应答具有严格的抗原特异性第二信号：T细胞与抗原提呈细胞或靶细胞表面的协同刺激分子相互作用扩大适应性免疫应答的免疫效应，使已活化的T细胞发生克隆扩增，并分化为效应T细胞协同刺激信号的性质可因T细胞所处的分化阶段和接触细胞的不同而有所不同A Third Signal for T Cell ActivationNa?ve CD4 T cells need IL-1 as a third signal第三讲肿瘤免疫与肿瘤免疫治疗肿瘤免疫编辑机体的免疫系统具有抵抗肿瘤的保护性功能，同时又对肿瘤具有塑型作用，即对肿瘤细胞实施免疫选择压力，使弱免疫原性肿瘤细胞得以逃逸并进一步生长。肿瘤免疫编辑分为三个过程：免疫清除过程（机体免疫系统识别肿瘤并通过多种途径杀伤肿瘤细胞，如果成功，肿瘤免疫编辑就此结束）免疫对抗过程（肿瘤细胞在免疫系统的监视下，虽有少量残存，但不致为害，不影响机体的正常生活，在人类可达10-20年）免疫逃逸过程（免疫系统杀伤肿瘤的作用逐渐减弱，不能清除肿瘤细胞。同一体内，肿瘤细胞对抗免疫细胞的能力逐渐增强，有时肿瘤细胞还有杀伤免疫细胞的迹象）免疫清除过程的四个时相：第1时期：固有免疫系统中的细胞和分子识别并杀伤新生的肿瘤组织第2时期：固有免疫系统对肿瘤的识别杀伤作用进一步扩大第3时期：固有免疫系统杀伤肿瘤细胞的同时，适应性免疫系统也可被肿瘤细胞激活，参加杀伤肿瘤组织的过程第4时期：CD4+T细胞产生的IL-12与宿主细胞产生的IL-15之间相互作用，可维持肿瘤特异性CD8+T的功能和活力。另外，机体的IL-21也可激活CD8+T细胞，使其发挥对肿瘤组织的杀伤作用免疫逃逸的方式：Fas/FasL介导的免疫逃逸肿瘤抗原的免疫原性降低及抗原调变肿瘤细胞表面MHC分子表达缺陷或表达量降低肿瘤细胞通过非经典的HLA分子（HLA-G和HLA-E）抑制NK细胞的杀伤作用肿瘤细胞协同刺激分子和粘附分子表达下降肿瘤细胞释放出肿瘤抗原分子，与抗体结合成复合物，通过抗体的FC段与NK细胞、巨噬细胞的FC受体结合，从而封闭ADCC效应肿瘤细胞可自分泌或者旁分泌一些免疫抑制性细胞因子，如IL-10，TGF-β等目前免疫治疗的方案及可能存在的问题肿瘤免疫治疗方案：非特异性免疫治疗和辅助免疫治疗：