利用约束分子动力学预测蛋白质的结构.pptVIP

一、相关概念 （一）分子模拟是以计算机为工具，在原子水平上建立分子模型用以模拟分子的结构与行为，进而模拟分子体系的各种物理化学性质.具体而言，就是先利用计算机构建分子模型，包括研究对象的原子位置的详细描述和建立分子间相互作用方程，然后用恰当的统计力学关系对分子的位置和运动情况进行统计平均以求算所需的宏观性质。分子模拟包括量子力学、分子力学、蒙特卡洛和分子动力学等方法。 （二）分子动力学(Molecular Dynamics，MD)方法的基本模拟过程是在一定系列和已知分子位能函数条件下,从计算分子间作用力着手,求解牛顿运动方程，得到体系中各分子微观状态随时间真正的变化,再将粒子的位置和动量组成的微观状态进行时间平均,即可求出体系的压力、能量、粘度等宏观性质以及组成粒子的空间分布(运动轨迹)等微观结构,该方法可计算体系的平衡性质,也可以计算体系的各种动力学性质。换句话说,根据在计算机中每时每刻的追踪全部的粒子的运动的规律,实时地将分子的动态行为显示到计算机屏幕上,便于直观了解体系在一定条件下的演变过程。 （三）约束分子动力学（constrained molecular dynamics )一般情况下，体系各自由度中运动周期最短的是各个化学键的振动，而这种运动对计算某些宏观性质并不产生影响，因此就产生了屏蔽分子内部振动或其他无关运动的约束分子动力学。约束分子动力学可采用一些限制方法如SHAKE等将中心坐标固定在平衡的位置上，去掉积分中的快速的平动，可以有效地增长分子动力学模拟的时间步长，提高搜索相空间的能力。 为了提高时间步长，将完整的键长和键角等约束因素直接编入分子模型，从而减少自由度。把这些分子模型设计成一些由弹性铰链连接的刚体，称为“群集”。每种刚性群集是一群将内部键长和键角彻底固定的原子群，同时刚性群集由可扭转的铰链连接。使用这种模型的分子动力学被称为内坐标分子动力学，约束分子动力学或扭转角分子动力学。 （四） 副本交换分子动力学模拟(REMD) 在REMD 中，一系列非相互作用的副本系统被重新构建，覆盖了从低温到高温很宽的温度范围。对每一个副本分别进行独立的分子动力学模拟。根据Metropolis 标准，在温度上相邻的每个副本的构型可以进行交换。因此，REMD 模拟可以使低温构型空间逃离局部势能最低点，与传统的动力学相比，REMD 模拟可以在更大的构型空间上取样。但是这个方法的缺点是计算量非常大，副本数目与N成正比，N 是系统的自由度。 (五)均方根偏差(RMSD)，是结果构象和目标构象的偏差统计，RMSD计算前首先要把模拟结果构型进行平动和转动，使之与目标构型（一般为初始结构）进行尽量重叠，然后计算每个原子与目标构型的坐标的差值。简单说就是是计算在某一时刻的构象与目标构象所有原子偏差的加和，对原子数的平均，然后根据RMSD的大小衡量体系是否稳定。 (六)主成分分析 (Principal Component Analysis, PCA)是一种掌握事物主要矛盾的统计分析方法,它可以从多元事物中解析出主要影响因素，揭示事物的本质，简化复杂的问题。计算主成分的目的是将高维数据投影到较低维空间。给定n个变量的m个观察值，形成一个 数据矩阵,n 通常比较大。对于一个由多个变量描述的复杂事物,人们难以认识,那么就抓住事物主要方面进行重点分析。如果事物的主要方面刚好体现在几个主要变量上,我们只需要将这几个变量分离出来，进行详细分析。但是，在一般情况下，并不能直接找出这样的关键变量,这时我们可以用原有变量的线性组合来表示事物的主要方面 。 蛋白质折叠发生在微秒的时间尺度上，进行蛋白质折叠模拟非常困难。不仅要收集数据（采样），还要分析计算，而这些操作都和时间步长密切相关。 这篇文章主要围绕两个问题：时间步长和采样，展开。归根到底还是时间步长的问题。为了充分利用CPU时间，尽量选择比较大的时间步长，但是时间步长太大，就会造成积分过程的不稳定性和不精确性 。时间步长太小计算机处理又太慢。目前计算速度最快的计算机，计算速度为3.564×10-9微秒/每次，而普通计算机仅为10-3～10-5微秒/每次。根本满足不了蛋白质折叠模拟的计算。 三、实验方法 (一)约束分子动力模拟使用的力场为：AMBER99力场中的parm99部分，以及隐式溶剂GB/SA OBC模型。为了研究GB/SA模型的非极性溶液溶质,笔者使用了半径为1.4?的溶剂探针,能顺利的在截断半径为20?处将非键力切断。积分器是LOBATTO,积分下限步长是5fs。进行约束分子动力学模拟时,除了色氨酸笼折叠模拟中不同分层聚类方案研究的部分，都用全扭转自由度。为了优化构象采样笔者使用了副本交换法，在325～500K（25K为