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第17章 T细胞功能和细胞介导的侵入物的破坏 抗体会结合循环或组织液中侵入的生物体上，可加速它们的消除。然而并不是所有的外源生物体均可在细胞外被发现，所有的病毒和一些细菌是可在细胞内生存的，而这个位置抗体是无法到达的，因此抗体在机体防御侵害过程中的作用是有局限的。病毒和其他细胞内生物体要通过其他机制来消除。可能是感染细胞被快速杀死，使侵入物没有时间生长，也可能是感染细胞提高破坏细胞内生物体的能力。一般来说，可进入细胞质或细胞核的生物体如病毒要通过细胞毒性来杀死，而位于细胞质液泡内的生物体如细菌或原虫要通过细胞活化来杀死。T细胞可介导这两种程序，引发这些反应的抗原位于细胞内，因此称其为内生性抗原。 内生性抗原 如第6章所述，细胞产生一种蛋白，所加工形成的多肽与Ⅰ类MHC分子抗原结合槽上结合后而被携带到细胞表面（图17-1）。如果这些多肽不能被T细胞识别，那么就不会引发反应。然而如果多肽－MHC复合体结合到T细胞受体（TCR）上，那么T细胞会被引发出反应。当细胞感染病毒时，T细胞会识别许多来源于病毒蛋白的多肽，对这些内生性抗原作出反应的T细胞是CD8+。CD8是T细胞结合Ⅰ类MHC分子的受体。 渐进式细胞死亡 所有干扰正常组织功能的衰老的，过剩的，破坏的或异常的细胞必须要及时从机体中清除，这些细胞是被渐进式细胞死亡杀死，其中细胞对其自身死亡过程起着积极作用。脱噬作用是细胞凋亡机制最典型的方式。脱噬作用表现为膜泡状突起，浆细胞膜磷脂酰丝氨酸翻起，细胞核分裂，细胞凋亡蛋白酶caspase家族的活化（caspase天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶，简称半胱天冬酶）。有两条主要的脱噬作用途径，一条由细胞因子如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）通过特异性受体发生作用而引发的，这称为外源或死亡受体途径。另一条是由线粒体细胞色素C释放引发的，因此称为内源或线粒体依赖途径（图17-2）。通过外源途径的细胞凋亡过程中，结合于死亡受体的配体会导致死亡诱导信号复合体（death-inducing signaling complex，DISC）的形成，这种复合体包含caspase 8和caspase 10。内源途径细胞凋亡过程中，细胞色素C会引发复杂的聚合物—凋亡体的形成。凋亡体可使caspase 9恢复活化。不管是何种来源，caspases可引起酶连接使细胞质和骨架蛋白的退化，内核酸酶活化，细胞死亡。凋亡细胞会分裂自身DNA成为低分子量的片段，这些片段引起典型染色质浓缩。任何一种途径凋亡细胞死亡过程中，核染色质均会向核膜浓缩（图17-3），结果细胞收缩并与周围细胞分离，最后出现核酸分裂和胞质出芽，并形成细胞碎片称为凋亡小体（图17-4）。 细胞死亡时磷脂酰丝氨酸会暴露在其表面，这种脂类与巨噬细胞，树突状细胞上的受体结合，激活噬菌细胞，也会促使抗炎性细胞因子如转移生长因子-β（TGF-β）的释放，同时移植促炎性细胞因子如TNF-α的释放。 当树突状细胞吞噬凋亡细胞时，它们可从这些细胞得到蛋白分子并且提呈给其表面的抗原－MHC复合体，然而这时不表达共刺激分子，因此识别这个抗原的任何T细胞均不会被刺激。它们将会被选择性地关闭，结果产生耐受性，抗炎性细胞因子将确保T细胞保持无反应性。 如果细胞由于外伤，毒性或微生物侵入而受到严重损坏，它们将会死亡并形成坏死（凋亡是主动过程；坏死是被动过程）。坏死引起的细胞死亡会引发炎症。细胞核内的HMG-1（框4-2）就成为一个潜在的炎症介导者。当树突状细胞吞噬坏死细胞时，它们不仅将它们的蛋白提呈给MHC－抗原复合体，而且也会表达共刺激分子。识别这些抗原的T细胞也就会被启动，这样病毒杀死的细胞会引发明显的炎症并且激起T细胞对病毒性抗原的反应。 细胞协作 初级免疫反应形成过程中，CD8+细胞毒性T细胞不能仅靠自身对感染性细胞产生反应。人体内存在大约1013个单核细胞和几百个带有个别病毒抗原受体的初始T细胞。很清楚这些T细胞不可能仅靠自身就可发现单个的病毒感染细胞。初始细胞毒性T细胞存在于淋巴组织中，树突状细胞将抗原带到T细胞处。一类树突状细胞仅针对内生性抗原，并将其连于Ⅰ类MHC分子上，然后将其携带到CD8T细胞存在的淋巴器官。如果要对这种被提呈抗原反应，CD8+细胞就必须由CD4+Th1细胞刺激。如果CD8+和CD4+T细胞识别的抗原要位于相同的抗原提呈细胞上，共刺激才会有效。这样TH细胞要先通过CD40和其配体CD154以正常方式同抗原提呈树突状细胞相互作用，未成熟树突状细胞可表达的少量MHC和共刺激分子，但它们是无效的细胞刺激物。然而辅助性T细胞会激活树突状细胞，上调MHC和分子刺激产物如白介素-12(IL-12) 和T细胞趋化因子CCL22的表达。树突状细胞必须被完全激活，才能成功地引发细胞毒性T细胞反应。 活化的树突状细胞会