的临床前药效学研究.ppt

思路与方法 才是硬道理 谢 谢 ！ 20只/组： （1）假手术组 (未摘除卵巢) （2）去卵巢模型组 （3）模型动物+低剂量益肾健骨片组 （4）模型动物+中剂量益肾健骨片组 （5）模型动物+高剂量益肾健骨片组 （6）模型动物+500 mg/kg仙灵骨葆胶囊阳性对照组 （7）模型动物+0.03 mg/kg己烯雌酚阳性对照组 现受某制药公司委托，要进行一种抗骨质疏松症的口服制剂新药益肾健骨片（受试药）的临床前药效学研究。请把动物进行分组实验设计 体外实验：评价药物corilagin对ox-LDL损伤HUVEC的保护作用（量效和时效关系） 实验分组： 1.空白对照组 2.正常对照组； 3.ox-LDL模型组； 4～8.Corilagin不同浓度组：分别孵育12h、24h、48h； 9.阳性药物辛伐他汀组：分别孵育12h、24h、48h； 重复原则 药理学实验设计 — 六原则 在相同实验条件下必须做多次独立重复实验 1 重现性 2 1 3 重复数 在相同实验条件下必须做多次独立重复实验 对照原则 随机原则 “六原则” 重复原则 最经济原则 平衡原则 弹性原则 药理学实验设计 — 六原则 新药药效学研究 共性方法 药效学的主要内容 药物的作用及其机制 哪些作用 怎样作用 机体 病原体 肿瘤细胞 药 物 遵循的原则 动物与疾病模型选择 整体、离体试验选择 主要药效与辅助试验 实验方法的选择 指标的选择 药物的要求 给药途径 给药剂量的确定 阳性对照药的选择 新药药效学研究的共性方法 遵循实验设计原则 六原则 三要素 新药药效学研究的共性方法 内容 体外药效学试验 体内药效学试验 作用机制研究 原则 先体外，后体内；先重要，后次要 试验方案依据简介 试验结果、分析、评价 新药药效学研究的共性方法 新药药效学研究的要求 证实药物的主要治疗作用。 明确主要的药效作用，并力求反映量效与时效关系。 反映受试药物的特点（包括作用强度、作用时间、作用特点等）。 创新药或类别高的中药的药效学研究要尽可能揭示药物的作用机制。 1 新药须得到动物模型的验证 2 选择敏感动物 3 年龄、性别的选择 动物的选择 新药药效学研究的共性方法 敏感动物 解 剖 生 理 习 性 反应性 与人相近 树鼩 动物性别、年龄的选择 选用性成熟年龄的动物 小鼠：6－8周，大鼠：8－9周、家兔：4－5月、犬：6 －8月 一般雌雄各半 特殊实验要求 新药药效学研究的共性方法 动 物 模 型 自发性动物模型：突变系的遗传疾病和近交系的肿瘤模型，如ApoE-/-小鼠、自发性糖尿病小鼠、SHR大鼠、自发性膀胱癌等。 实验性动物模型：通过化学、物理、生物等因素，人工诱发器官、组织或全身性损害。 如去势骨质疏松模型、移植瘤模型、高脂（动脉粥样硬化）模型、发热模型、佐剂性关节炎模型、四氧嘧啶诱发糖尿病模型等。 新药药效学研究的共性方法 整体与离体试验选择 In vivo 正常动物 疾病模型 In vitro 器 官 组 织 细 胞 分子靶标 直接证实主要药效的核心试验（主要试验）。属必做项目 间接证实主要药效的外围试验（辅助试验）。属选做项目 主要药效 试 验 辅助试验 核心试验是评价有效性的依据 新药药效学研究的共性方法 指标的选择 反映药物效应 特异性强 敏感性高 重现性好 客观性 定量指标 新药药效学研究的共性方法 指标的选择 1 专属性好 反映变化本质及主要药效的指标 2 某一特异蛋白及其mRNA表达 3 某药治疗缺铁性贫血 选用临床症状、体征，也可选用血红蛋白含量 特异性强 血清铁蛋白 能够敏感、准确地反映药物的防治作用 敏感性高 重现性好 指标要稳定，重现性好，结果才可靠 指标的选择 主观指标是实验者的主观判断结果 客观指标则借助测量仪器等手段来反映观察结果 研究者的心理常偏向于阳性结果 望闻问切 心脏听诊 X光片读片 读pH试纸 小鼠镇痛实验 （扭体法） 指标须 客 观 1 量的概念、量的比较，必须选用可测量的定量指标 2 形态学指标，其特点是能准确地定性、定位，但难于定量 3 有的指标目前尚无计量方法，可采用分级计分的方式来量化 指标需 定 量 受试药物是药效学研究的对象，是新药有效性评价的物质基础 处方固定，各味药材经过品种鉴定，生产工艺基本定型 1 2 质量标准及稳定性符合要求， 剂型与临床用药基本相同 3 新药药效学研究的共性方法 药物的要求 药效学研究的常用给药方法 预防性给药 治疗性给药（常用） 防治结合的给药方式 给药途径与临床相同 应保证剂型的完整性 动物可静注、腹腔注射、皮下注射 口服制剂