抗血管内皮生长因子药物治疗肿瘤耐药性研究.docVIP

抗血管内皮生长因子药物治疗肿瘤耐药性研究摘要：目前，多种抗血管生成的药物已进入开发与研究阶段，其中血管内皮生长因子（VEGF）是对血管形成调节的关键分子之一。由于VEGF信号与肿瘤缺氧及血管关系密切其对缓解进展期肿瘤患者病表有一定疗效，但其治疗过程中，相继出现耐药，其表现为通过多种途径，间接逃避抗VEGF信号药物对自身的抑制作用。总之，抗VEGF药物治疗肿瘤的临床疗效仍有待于进一步研究，目前，该类药物已成为部分癌症病症标准化治疗的组成部分，关于其耐药性的研究的深入进展，可为药物研发及临床应用具有重要的意义。 关键词：VEGF；抗血管内皮生长因子药物；耐药性 【中图分类号】R552 【文献标识码】A 【文章编号】1672-3783(2012)05-0202-01 现代肿瘤治疗以外科手术、化疗及放疗等手段结合的综合性治疗，自20世纪90年以来，肿瘤学研究的发展，无血管生成的肿瘤组织无法生长为实体肿瘤且肿瘤血管生成决定肿瘤的血循转移这一发现的出现，为肿瘤研究与治疗开辟了新思路。进入21世纪以来抗肿瘤血管生成治疗成为肿瘤治疗的新途径，多种抗血管生成的药物已进入开发与研究阶段，其中血管内皮生长因子（VEGF）是对血管形成调节的关键分子之一，在内皮细胞的特有分裂及活化中发挥重要作用，此项发现为提高肿瘤患者生活质量发挥着重要的作用。 1 血管内皮生长因子（VEGF）及促进其表达的诱因分析 血管再生的过程中由多种血管生长调节因子（TAF）参与而成，较多的为血管内皮生长因子（VEGF）、转化生长因子、成纤维细胞生长因子（FGF）等。其中VEGF包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E及胎盘生长因子（PLGF）。其中VEGF-A基因定位于6P21.3染色体，由8个外显子和7个内含子组成。VEGF生物活性依靠与特异受体反应，目前已发现三种VEGF受体（VEGFR），即VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3。VEGF发挥功能的主要受体是VEGFR-2，而VEGFR-1调节VEGF作用的诱导受体。VEGFR-3与VEGF-C、VEGF-D结合，仅表达在成熟器官的淋巴管内皮细胞上，与淋巴管生成有关，其活性与肿瘤转移及保持血管完整性有关。 研究指出，缺氧、炎症、生长因子、细胞因子等因素均可促进VEGF在肿瘤细胞及非肿瘤细胞中的产生。缺氧中细胞中和细胞外VEGF基因表达的关键性因素，缺氧状态下，机体失去对缺氧因子功能的抑制作用，诱导VEGF基因的表达，产生VEGF，生成肿瘤血管；正常氧浓度下，一些肿瘤细胞也有可能生成浓度VEGF。研究指出，致癌基因与抑癌基因也可上调VEGF表达。另外，表皮生长因子、转化生长因子、角化细胞生长因子、胰岛素样生长因子、前列腺素E2、甲状腺促进激素、促肾上腺皮质激素均是诱导、促进VEGF表达的因素。 2 抗 VEGF药物耐药性分析 正是由于VEGF信号与肿瘤缺氧及血管关系密切，以VEGF信号通路为靶点的药物治疗成为肿瘤患者的福音，并在临床应用中显示，其对缓解进展期肿瘤患者病表有一定疗效，但其治疗过程中，相继出现耐药，其表现为通过多种途径，间接逃避抗VEGF信号药物对自身的抑制作用。 2.1 替代性促血管发生途径的增强表达：研究指出，在肿瘤老鼠试验中，利用VEGFR单抗阻断VEGF路径，发现肿瘤生长停滞，相关血管分布减少，但10~14天后，肿瘤血管密度增加，癌组织恢复生长。药物有效反应高峰期出现在缺氧的癌组织区域调高，表达了FGF，蝶素及血管生成素的基因水平，研究人员在反应高峰期同时使用纤维细胞生长因子受体的Fc融合蛋白干预，发现联合应用削弱了血管再生，延缓肿瘤生长，其信号通路的促血管发生作用，解释了肿瘤对抗VEGF药物的耐药性现象。另有研究指出，VEGFR抑制剂cediranib用于治疗神经胶质母细胞瘤患者存在有效期和复发期两个阶段，患者血液在复发期阶段，FGF含量高于有效期，血管成像也表明，复发期肿瘤血管新生活性。由此可见，FGF路径参与了肿瘤抗VEGF信号药物的作用。 2.2 管周细胞对肿瘤血管的包被保护作用：管周细胞可维护肿瘤血管形态及功能，搧VEGF信号治疗后，仍存留的功能性血管多数由管周细胞包被，缺乏管周细胞的血管内皮对抗VEGF药物更敏感；管周细胞也会为维持内皮细胞生存而适当表达VEGF生长因子；管周细胞限制内皮过度增殖，维护新生血管的成熟及稳定。由此可以推断，管周细胞保护内皮细胞免受抗VEGF药物的抑制作用，使其产生耐药性。老鼠试验中发现，同时使用抗内皮及管周细胞药物，可达到较好的抑制肿瘤的作用。 2.3 骨骼干细胞与新生细胞：通过抑制VEGF信号形成的缺氧情况，可激活肿瘤其他促血管发生信号通路，还可动员骨髓干细