抗2型糖尿病新药苗头被捕获.doc

抗2型糖尿病新药苗头被捕获中科院上海药物所所长，国家“９７３”计划首席科学家、中科院院士陈凯先在第八届海内外生命科学论坛上报告指出，计算机与化学合成、生物测试结合，构成后基因组时代新药研究的新策略。他们建立了基于国产超级计算机的大规模虚拟筛选新药系统，目前已捕获数个具有显著胰岛素增敏作用的先导化合物，为有效治疗２型糖尿病展示了新的诱人前景。到目前为止，人们只是针对大约５００种疾病治疗靶标，筛选了大约只占现有２０００多万种有机化合物中１０％的化合物。同时，生物学研究的进展，特别是人类基因组测序计划的完成，又为疾病治疗提供了约６００～１５００个潜在靶标。陈凯先院士介绍说，近年兴起的高通量筛选使对大量化合物进行实验测试有了可能，但其存在假阳性和化合物样品来源有限等问题。依靠超级计算机的强大计算能力，开展大规模虚拟筛选，然后进行药理测试，其“命中率”将大幅提高。?　　陈凯先院士等在超级计算机上对大约２４０万个小分子化合物进行了筛选，得到７６个具有较强结合活性的化合物。进一步的生物测试结果表明，其中有３个化合物激动（受体）的活性高于现有格列酮类糖尿病治疗药物。随后，他们利用自己建立的胰岛素增敏剂临床前动物实验体系，进一步评价虚拟筛选发现的活性化合物，发现化合物Ｔ３２和Ｔ３３对相关细胞的促分化能力强于或类似于格列酮类药物；Ｔ３３具有显著的胰岛素增敏作用。重视综合发挥降压药物的降压和降压以外的附加作用同济大学医学院 北京大学人民医院 首都医科大学北京同济医院?胡大一历时8年之久的缬沙坦抗高血压长期应用评价（the Valsartan Antihypertensive Long-term Use Evaluation, VALUE）试验于2004年6月14日在法国巴黎召开的第14届欧洲高血压学会年会上画上句号。ＶＡＬＵＥ试验的目的与设计???? VALUE的设计目的是证明一种假设，即在心血管高危的高血压患者达到同等血压控制时，缬沙坦减少心脏事件和死亡率的作用优于钙通道阻滞剂氨氯地平。???? VALUE为国际性大规模随机、双盲、平行对照研究，研究对象为心脏事件高危的治疗或未经治疗的高血压患者，年龄≥50岁。该试验的特点之一是入选的高血压患者心脏事件危险性很高，其中46%已患有冠心病，20%左右已患有脑卒中或TIA，14%患有外周血管疾病，平均年龄67岁。入选时的基线血压水平为155/87 mmHg，表明老年单纯收缩压升高的患者多见。VALUE试验特点之二是主要预后终点的选择为复合终点事件集中于心脏事件，尤其多项涉及心肌梗死和心力衰竭，包括心脏性猝死，致死性心肌梗死，经皮冠状动脉介入（PCI）或冠状动脉旁路移植手术期间或其后的死亡。心力衰竭所致死亡，尸检时证实的与近期心肌梗死相关的死亡，需住院治疗的心力衰竭，非致死性心肌梗死或为预防心肌梗死实施的急诊手术，而脑卒中（致死或非致死性）被列为次要终点之一。如果与设计的初衷一样能确实实现二药对血压的等同控制，在心肌梗死与心力衰竭方面不是钙通道阻滞剂的优势，应当容易显示缬沙坦降压以外的心脏保护作用。???? ＶＡＬＵＥ试验结果及相关讨论????与先前公布的ALLHAT结果类似，VALUE试验平均随访4.2年，结果未能实现二药等同程度控制血压的预期结果。在整个试验期间，以氨氯地平为基础的治疗组血压的控制优于缬沙坦组，在试验早期差别尤为显著，收缩压差别第1个月为4.0 mmHg，第6个月为2.1 mmHg（P均0.0001）；收缩压160 mmHg的比率缬沙坦组和氨氯地平组在第1个月分别为32.6%和23.0%，第6个月分别为13.2%和8.3%（P均0.0001）。????试验结果表明，主要终点事件在两组间无显著性差异，缬沙坦组与氨氯地平组分别为10.6%和10.4%（P=0.49）。两组的总死亡率也无显著差异。心肌梗死在缬沙坦组比氨氯地平组多19%（P=0.02），主要是非致死性心肌梗死增多。脑卒中在缬沙坦组多于氨氯地平组，相对危险增加15%，但无显著差异（P=0.08）。心力衰竭在试验的前3年两组无显著差异，3年之后氨氯地平组开始显示多于缬沙坦组，相对危险差异为11%（P=0.12）。缬沙坦组新发糖尿病显著少于氨氯地平组，相对危险减少23%（P0.0001）。???? VALUE试验再次以令人信服的证据表明，抗高血压药物改善高血压患者预后的主导作用是控制高血压本身。其降压之外的附加有益作用是在充分降血压的基础上获得的。如果血压未获有效控制，降压之外的有益作用会被淡化，甚至抵消。对如同VALUE所入选的高危高血压患者，不但要充分控制血压，而且要及早控制血压。???? 充分控制血压，尤其控制高危患者的血压，不但需要联合用药，而且为了及早达到血压控制目标（140/90 mmHg），联合用