从牛黄解毒片关注含雄黄中成药安全性.doc

从牛黄解毒片关注含雄黄中成药安全性摘要 分析牛黄解毒片的安全性及在临床应用中所发生的不良反应和原因，并提出可行性建议，以促进合理使用含雄黄成分的成方制剂，保证患者用药安全。? 关键词 牛黄解毒片 不良反应 雄黄 安全性? 不良反应与临床表现? 过敏反应：临床表现为轻者引起皮肤过敏症状，如皮肤瘙痒、潮红、全身丘疹等，重者出现过敏性休克，表现为呼吸急促、胸闷、面色苍白、四肢厥冷、神志不清、大小便失禁、腱反射消失及呼吸停止。? 消化系统反应：主要为上消化道黏膜损伤。表现为上腹饱胀不适、疼痛、恶心、呕吐，呕吐物呈咖啡色，随后便血。胃镜下可见胃黏膜充血、水肿，有糜烂面和出血点。? 泌尿系统反应：主要为出血性膀胱炎、血尿。症状为腰部酸痛、尿频、尿急、尿痛、血尿，小便检查潜血，部分病例伴有鼻衄，重者可引起肝、肾、脾及心肌等实质器官的损害。? 呼吸系统反应：表现为支气管哮喘样症状，呼吸急促、困难、胸闷、咳嗽，面色苍白、口唇发绀、心慌不能平卧。? 神经系统反应：临床表现为嗜睡、呕吐、面色发灰、气急、皮肤弹性差、肢端发凉、呼吸困难、神志不清、四肢抽搐。? 血液系统反应：主要为血小板减少症状和单纯红细胞再生障碍性贫血等。临床表现为鼻衄、口腔黏膜溃疡、牙龈出血，颜面、上肢、躯干皮肤出现出血点。? 不良反应发生的原因? 用药不合理：这是导致牛黄解毒片出现安全性问题的主要原因。患者不按药品说明书规定用量用药，随意增加服用剂量，延长服用时间，期望增加疗效，其实是不正确的。在研究牛黄解毒片安全性问题与不合理用药关系时发现，29例出现牛黄解毒片（丸）不良反应和中毒反应的患者中，18例是因为超量用药引起。? 患者因素：不良反应与患者的过敏体质因素有密切关系。过敏体质患者、肝脏、肾脏、神经系统、心血管系统等疾病的人，最容易发生药物不良反应。因此，为防止因患者机体差异而造成不良反应，对年老、年幼或体弱患者，应降低给药剂量，减少服药次数；对过敏性体质患者，用药前应详细询问其用药史和过敏史，以避免不良反应的发生。? 药品因素：牛黄解毒片的主要作用是解毒，在牛黄解毒片的配方中大黄、黄芩、桔梗、甘草、生石膏虽然用量较大，但它们毒性极低；牛黄、冰片毒性也较低，且用量较小；惟有雄黄毒性最强，其主要成分为三硫化二砷，含砷约 75%、硫24.9%［1］，若牛黄解毒片(丸)炮制、制备和储存不当，可能导致雄黄中二硫化二砷氧化为有毒的三氧化二砷，即俗称的砒霜，砷及其化合物可影响到神经、消化、造血、泌尿等系统［2］，对人体各系统的毒性反应表现为急性和慢性毒性，另外砷还有细胞毒作用，致突变性、致畸性及致癌性。? 含雄黄成方制剂的安全性? 由于牛黄解毒片使用的普遍性，其安全性问题显得十分重要。目前我国含雄黄的成方制剂较多，2005年版《中国药典》含雄黄的成方制剂有26个，其中内服制剂24个，外用制剂2个。但由于种种原因，成方制剂中雄黄的日用量并未减量,从现有《中国药典》收载含雄黄的品种来看，有半数(12个)的雄黄含量超量。2005年版的《中国药典》对雄黄日用剂量规定每天应该控制在0.05～0.1g，而调查证实，目前大部分牛黄解毒片每片中含0.05g雄黄，如果按照药品说明书上的推荐剂量，每天服用两三次，就超出了两三倍，也就是说患者即使每天按要求服用，也同样可能导致砷中毒。? 讨论? 含砷中成药说明书中无不良反应项，缺乏安全性警示语。如牛黄解毒片说明书中无不良反应项，未注明疗程，仅在禁忌中注明“孕妇禁用”。为此有关学者建议：在含雄黄成方制剂说明书中应添加不良反应项，提示该药存在的不良反应，并对早期中毒症状进行描述，注明使用疗程和注意事项，避免长期、超量服用。用药过程中注意检测血、尿砷浓度和肝肾功能，超过规定限度者立即停用。孕妇及哺乳期妇女禁用，老年人、过敏体质或肝功能不佳者慎用；添加“药物相互作用项”，并注明与可能含雄黄制剂发生相互作用的药物。此外，应减少成方制剂中的雄黄含量，使制剂日用量与雄黄单味制剂日用量一致，从而解决此类药物的安全性问题。? 原料药雄黄缺乏统一的炮制标准。近年来在去除雄黄中毒性成分游离砷的方法中，干研法不如水飞法、水洗法、酸洗法、醋洗法、醋煮法好;酸奶飞法比水飞法更好。因此，《中国药典》规定的水飞法可能并非是最佳炮制方法［3］。由于雄黄遇热不稳定，其游离出来的二硫化砷可氧化为有毒的三氧化二砷。因此，要改进牛黄解毒片的制备工艺，在制备过程中应避免高热。? 加强宣传，合理使用含砷中成药制剂。提醒医生使用含砷制剂要严格掌握其适应证、剂量和疗程，并告知患者不能超剂量或长时间服用，同时避免不合理的合并用药。加强包括含砷和其他重金属成方制剂的毒理学和配伍研究，建立专项科研基金，为相