基质金属蛋白酶抑制剂抗光老化探究进展.docVIP

基质金属蛋白酶抑制剂抗光老化探究进展紫外线(UV)照射引起的皮肤老化称为皮肤光老化,UV照射可诱导有活性的基质金属蛋白酶(MMPs)过度表达,继而降解胶原蛋白等真皮细胞外基质成分,导致皮肤光老化。本文简述了MMPs在皮肤光老化中的作用,并详细阐述了MMPs抑制剂在抗光老化中的研究进展。 1MMPs在皮肤光老化中的作用 皮肤光老化的主要临床表现是皱纹、斑点状色素沉着和皮肤粗糙等。长期日光照射可影响皮肤的多种细胞成分和组织结构改变,其中最具特征性的变化是真皮成分的改变。真皮的主要成分包括弹力纤维、胶原纤维、氨基多糖等基质,在光老化皮肤中,I型与III型胶原纤维减少、紊乱,弹性纤维变性、变粗,聚集成块,氨基多糖裂解,导致皮肤松弛、皱纹的发生。UV照射诱导的MMPs活化在真皮细胞外基质蛋白的降解过程中发挥着重要的作用。MMPs是一个含锌蛋白酶家族,由MMP-1、MMP-2、MMP-3等25名成员组成,其中有24种在哺乳动物表达。UVA、UVB和UVC均可诱导角质形成细胞和成纤维细胞分泌以MMP-1、MMP-3和MMP-9为主的MMPs[1],分泌的MMPs可特异性降解几乎所有的细胞外基质。不同类型的MMP降解不同的真皮基质蛋白,例如:MMP-1降解I、II和III型胶原蛋白,MMP-9降解IV、V胶原蛋白和明胶,而MMP-3则有更广泛的底物特异性,它可以降解多种类型的胶原蛋白及基质分子,如蛋白多糖、层粘连蛋白和纤维连接蛋白。对于胶原蛋白,尤其是I型和III型胶原蛋白,首先由MMP-1启动胶原纤维断裂,然后被升高的MMP-3和MMP-9进一步降解[1]。因此,长期的UV照射会导致MMPs产生过量,继而降解皮肤的细胞外基质成分,引起皮肤松弛、皱纹形成等光老化改变。 2 MMPs抑制剂在抗光老化中的研究进展 MMPs可以特异性降解几乎所有基质,造成皮肤光老化。因此,抑制MMPs的上调即可达到抗光老化的作用。UV照射诱导MMPs活化涉及复杂的信号通路,其中最重要的就是MAPK和NF-κB信号通路[2-3]。UV照射引起的活性氧(reactive oxygen species,ROS)的产生被认为是激活上述两条信号通路的一个始动环节[4],而活性氮(reactive nitrogen species,RNS)可能协同ROS参与UV介导的MMPs的表达[5]。因此,阻断这些信号通路或者阻断ROS、RNS的产生便可抑制MMPs达到抗光老化的作用。到目前为止,已有大量的化合物被实验证明能抑制MMPs的表达,它们分别以ROS、MAPK通路、NF-κB通路或多个环节为靶点达到抗光老化的作用。 2.1 以ROS为靶点的MMPs抑制剂:UV照射引起的ROS通过激活MAPK和NF-κB信号通路而诱导多种MMP的活化。因此,抗氧化剂可通过清除ROS达到抗光老化的作用。ROS是指化学性质活跃的含氧原子或原子团,如过氧化氢(H2O2)、超氧自由基(O2-)、羟自由基(OH)、单态氧(1O2)等。传统的抗氧化剂如维生素C、维生素E、β-胡萝卜素、番茄红素、辅酶Q10等,它们因具有美白祛皱的作用而被广泛用于抗衰老化妆品中。近年来,有大量的新型抗氧化剂被研发出来,它们主要来自于天然生物如白绒水龙骨叶提取物、叶黄素等。这些物质可通过清除ROS而抑制MMPs的表达。 白绒水龙骨叶提取物(polypodium leucotomos extract,PLE)是一种已知的天然抗氧化剂,它可直接清除O2-、OH1O2等ROS。在体内和体外实验研究证实它能够抑制UV诱导的ROS生成以及随后的膜损伤和脂质过氧化。PLE也是一个光保护剂,在动物模型中它能改善与光老化相关的组织学改变,降低人皮肤的光毒性和光敏作用,防止成纤维细胞的形态学改变,以及刺激成纤维细胞合成弹性蛋白。Philips 等[6]发现它可直接抑制MMP-1、MMP-2、MMP-3和MMP-9的活性,显示其可能是一种MMPs抑制剂。进一步研究发现,它可以抑制成纤维细胞MMPs的表达,而刺激MMPs的内源性抑制剂-金属蛋白酶组织抑制因子(tissue inhibitors of metalloproteinases,TIMPs)的表达。在UV辐射的成纤维细胞,PLE可以增加弹性蛋白的表达,刺激I型、V型胶原蛋白和TGF-β的表达,抑制MMP-1的表达。因此,PLE对细胞外基质显示双重的保护作用,既能抑制MMPs的表达又能刺激胶原蛋白的合成。 叶黄素(lutein)为一种天然存在于蔬果中的类胡萝卜素,也是一种很好的抗氧化剂。Philips等[7]研究证实用叶黄素处理的成纤维细胞可以防止UV诱导的细胞活性的下降以及细胞膜的损伤。而且,它还能显著抑制皮肤成纤维细胞MMP-1和MMP-2的表