局部5-氨基酮戊酸光动力学疗法在皮肤科应用.docVIP

局部5-氨基酮戊酸光动力学疗法在皮肤科应用1990年，局部外用5－氨基酮戊酸(AlJA)后照射红光的局部光动力学疗法(Photodynamic Thera―py，PDT)首先应用于皮肤科临床，目前局部外用ALA-PDT主要应用于Bowens病、浅表型基底细胞癌和光化性角化病等皮肤肿瘤的治疗，同时也对病毒疣、寻常性痤疮等显示了独特疗效，由于其副作用较少，而且具有良好的美容效果，因而局部外用ALA-PDT疗法已经成为某些皮肤科疾病非常具有前途的治疗方法。本文就ALA-PDT疗法在皮肤科的应用综述如下。 1光动力疗法 PDT的目的是选择性破坏异常的靶细胞，而不影响周围的正常组织。PDT治疗的第一步是使靶细胞产生光敏，这种光敏作用可以通过摄入外源性光敏剂(如卟啉)，也可以通过光敏剂前体(如ALA及其衍生物)进入体内通过内源性途径产生光敏分子来实现。由细胞摄取机制(跨膜转运因子表达)、血红素合成酶的活性、铁的利用、角质层的特性、不同组织穿透和分布的不同等因素共同决定了卟啉选择性进入皮肤肿瘤组织中，经光照后引起氧自由基的连锁反应是光动力学疗法的主要原理。多数光敏剂是脂溶性的，聚集于细胞的膜结构而破坏胞膜和线粒体，此外，有丝分裂的重要结构如细胞的微管和纺锤体也对PDT敏感，PDT最终导致靶细胞的坏死或凋亡。尽管PDT导致单态氧的产生，但其作用时间仅持续0．01us，因此致DNA突变的可能性很小。 1．1光敏剂ALA及其酯类衍生物：PDT发展的历史也是光敏剂发展的历史，从最早正式用于PDT的光敏剂一血卟啉衍生物到第二代的ALA，再到现今研究的ALA酯类衍生物、细菌叶绿素衍生物等，光敏剂在朝着增加靶组织的选择性，降低非靶组织的光敏性，同时减少作用持续时间的方向发展。 1990年Kennedy等首先将ALA应用于PDT的治疗，ALA分子本身并不是光敏剂，但局部应用ALA或其酯类衍生物后，利用内在的细胞血红素生物合成途径产生光活性的卟啉，在线粒体和细胞液之间发生系列酶反应，最终转化为原卟啉IX(PpIX)(图1)，而PplX为荧光分子，通过形成单态氧和自由基，导致靶器官的细胞器线粒体、内质网及浆膜等的破坏。ALA不同的衍生物(甲基、己基、庚基、辛基等)与ALA相比较，脂溶性增加，能合成较多的卟啉，对光化性角化病、基底细胞癌的皮损具有更好的选择性，但尚需对照实验来进一步证实。1．2 PDT的光源：PDT光源可以分为传统光源PDT和激光PDT。传统光源的主要缺点是很难将光线集中于靶组织，可能导致正常组织加热，增加治疗后产生瘢痕的危险性。采用连续光作为光源使得照光时间延长，患者疼痛感明显，一般需要加用局部麻醉剂。激光可以集中于很小的靶目标，不会累及周围组织。研究表明使用同样的光敏剂、相同的能量密度下，脉冲激光较之连续性光效果要好，PpIX吸收峰值为410、504、538、576、635 nm(图2)，目前已经应用的有氩激光、铜蒸气激光、Nd：YAG-KTP激光、脉冲染料激光等。脉冲激光能够减少治疗时间，同时也减少了患者疼痛的时间，基本不需要局部外用麻醉剂畸]。目前已有学者研究飞秒激光作为PDT的光源，但最佳辐照度、波长、不同光源的总能量等参数迄今尚未建立。 2　局部ALA-PDT的适应证 2．1非黑素瘤性皮肤肿瘤：非黑素瘤性皮肤肿瘤是局部ALA-PDT的主要适应证，文献报道ET-8；ALA-PDT可使80％～100％的光化性角化病、Bowens病、浅表型基底细胞癌等非黑素瘤性皮肤肿瘤获得临床痊愈。局部ALA-PDT疗法对黑素性肿瘤疗效的研究极少且反应极差，光线无法穿透肿瘤组织是主要限制因素，研究显示若在ALA-PDT治疗黑素瘤前用1 064nm激光去除黑素能显著改善疗效。光敏剂和激光的穿透深度共同决定了ALA-PDT只能对浅表性的皮损起作用。 2．1．1光化性角化病(Actinic Keratosis，AK)：1999年美国FDA批准ALA-PDT疗法应用于AK的治疗。Alexiades等治疗41例头面部和肢体末端AK患者，皮肤类型为I～III型，外用20％的ALA 3h后或14～18 h后，照射595nm脉冲染料激光，结果一次治疗后10天皮损痊愈率为99．47％，无红斑及其他副作用出现，且发现ALA外用3h和14～18h后照射激光对疗效无显著性影响。Itoh等最近报道ALA-PDT治疗东方人的面部AK治愈率为82％，但需要3～6次治疗。Szeimies等随机多中心比较甲基ALA-PDT和冷冻疗法对699例AK的疗效，所研究的AK患者93％为轻到中等厚度的皮损，92％位于头面部，单一治疗后两者疗效无显著性差别(前者为69％，后者为75％)，但ALA-PDT组美容效果更好。 2．1．2 Bowens病：13