建立嵌合体诱导移植免疫耐受探究进展.docVIP

建立嵌合体诱导移植免疫耐受探究进展复合组织异体移植（Composite Tissue allotransplantation,CTA）为修复重建外科提供了新的治疗途径。烧伤、创伤及面部肿瘤手术切除等造成颜面组织器官缺损畸形，损伤的部位常包括耳、鼻、眼睑和口唇等体表器官，其修复比较困难[1]。对于严重毁容患者，通过植皮或皮瓣移植等现有的方法难以使患者的容貌恢复正常，应用异体复合组织移植进行颜面重建修复效果明显优于自体组织移植，但宿主对异体复合组织尤其是皮肤组织的强烈排斥反应使其仍无法推广应用，采用足够的免疫抑制剂可以减少急性排斥反应。然而，慢性排斥、免疫抑制剂的毒副作用、长期服用免疫抑制剂而导致的机会性感染和恶性肿瘤的风险增加等问题仍未得到解决[2]。对复合组织移植物的免疫耐受诱导可能是解决这些问题的最好途径之一。嵌合是指受体在接受异体或异种移植物后，其体内存在着供体细胞，而在移植物内存在着受体细胞，这种供受体细胞相互移行、相互存在的现象称为嵌合现象（Chimerism）。造血干细胞嵌合体是指异基因造血干细胞移植后供者和受者血细胞共存于受者体内的现象。形成造血干细胞嵌合体可以有效地诱导和维持受体对移植器官的免疫低反应，而骨髓移植（Bone Marrow Transplantation，BMT）是建立稳定的混合嵌合体进而诱导受体对各种移植器官的供体特异性免疫耐受的有效途径。最近，以造血嵌合体诱导移植免疫耐受的实验和临床研究已经取得了初步的成果，其治疗方案有望在临床上广泛应用。 1建立造血嵌合体是诱导免疫耐受的重要途径 嵌合体（Chimerism）是一种诱导和维持受体对器官移植物的免疫低反应性的有效方法。目前来看，通过造血嵌合体诱导免疫耐受是最有可能在临床上广泛应用的免疫耐受诱导方案。诱导免疫耐受的机制与对自身抗原维持耐受的机制基本一致，消除、无能、调节/抑制和忽略。中枢性T细胞耐受是通过胸腺内T细胞递呈抗原缺失介导的。它也可通过供体抗原胸腺内直接注射诱导。然而，因没有持续的供体抗原通过这一途径供应，中枢性耐受只能维持比较短的时间。相反，在嵌合体中，应用造血干细胞移植（HSCT，hematopoietic stem cell transplantation）诱导免疫耐受时，造血干细胞来源的供体抗原可持续的呈递给胸腺，使新产生的供体反应性胸腺细胞对供体抗原具有长期的阴性选择。一般认为，这是T细胞耐受的最稳定形式，因为这是系统性地消除对供体抗原存在反应活性的T细胞克隆。 嵌合体可分为全嵌合体，宏嵌和体以及微嵌合体三种形式，三者的诱导方法、嵌合体细胞的性质、其在受体外周血中所占比重及其发挥作用的方式存在差别。 全嵌合体（full chimerism）：嵌合体诱导免疫耐受最早见于接受常规骨髓移植的患者，可随后接受同一供体来源的器官移植，而不需用长期免疫抑制剂治疗[3]。然而，诱导这种全供体嵌合体需要对受体进行包括全身照射等高强度的骨髓移植前预处理（conditioning），而这些预处理通常会明显损害受体免疫力。 宏嵌和体（macrochimerism）：宏嵌和体是外周血中存在持续性高水平的供体造血干细胞，其预处理方案副作用相对全嵌合体较小，它是基于诱导“混合嵌和体”（mixed chimerism）的概念，也称为受体和供体造血细胞的共存。混合嵌合体相对于全嵌合体而言，在其诱导过程中，可降低预处理方案的强度，对宿主的免疫力进行适当保护，从而有效降低移植物抗宿主疾病的发生率[4]。 微嵌合体（microchimerism）：微嵌合体即低比例的供体来源的造血细胞（＜1%） 持续存在于受体中。微嵌合体经常见于实质器官移植后由于移植物内供体“过客白细胞”（passenger leukocytes）的迁移产生。微嵌合体现象最早在仅需要少量的免疫抑制剂治疗，就可以控制移植排斥反应，维持移植器官良好功能的受体外周血中可检测到。微嵌合体现象在移植耐受中发挥着一定作用[5]。 宏嵌合体与诱导所谓的“中枢耐受”有关，因为它可使胸腺内新产生的所有供体反应性T细胞发生克隆删除（clonal deletion）。而在混合嵌合体中，在胸腺内供体和受体来源的抗原提呈细胞的共存，将导致供体反应性和受体反应性两种T细胞的克隆删除，从而达到相互耐受。混合嵌合体可作为一种诱导免疫耐受的途径，但建立稳定的混合嵌合体，从而诱导和维持免疫耐受的最佳方案仍未确定，因此无法展开广泛的临床应用。 2稳定的耐受所需要的嵌合体细胞的数量和性质 嵌合体外周血中，造血干细胞的数量和性质是诱导耐受的决定性因素[6]。宏嵌合体与供体特异性移植耐受具有因果关系，而微嵌合体被认为是一种器官移植后继发产生的副现象[7]。然而，在宏嵌合体中，嵌合体细胞