药化 第2章药物代谢反应.pdfVIP

第二章 药物代谢反应  药物代谢： 在酶的作用下，将药物（通常是非极性分 子）转变成极性分子，再通过人体的正常系统 排出体外。  第Ⅰ相生物转化（Phase Ⅰ）  第Ⅱ相生物转化（Phase Ⅱ）  总结果： 使药物或代谢物从极性小的物质变为极性 大的物质，从水溶性小的物质变为水溶性大的 物质而易于排泄。 药物代谢的酶 （Enzyme for drug metabolism）  细胞色素P－450酶系（CYP－450）  还原酶系  过氧化物酶和其他的单加氧酶  水解酶 第Ⅰ相生物转化 （Phase ⅠBiotransformation） 氧化反应：失去电子、氧化和脱氢反应 还原反应 脱卤素反应：氧化脱卤素和还原脱卤素 水解反应 第Ⅱ相生物转化 （Phase ⅡBiotransformation）  葡萄糖醛酸的轭合反应  硫酸酯化轭合反应  氨基酸轭合反应  谷胱甘肽轭合反应  乙酰化轭合反应  甲基化轭合反应 药物代谢在药物研究中的作用 （Role of Drug Metabolism in Drug Research） 一、寻找和发现新药 1. 寻找和发现新的先导化合物 2. 先导化合物的结构修饰 3. 对新药研究的指导作用 二、优化药物的药动学性质 1. 通过修饰缩短药物的作用时间 2. 通过修饰延长药物的作用时间 3. 通过修饰提高药物的生物利用度 4. 指导设计适当的剂型 三、解释药物的作用机理  第Ⅰ相生物转化  第Ⅱ相生物转化 （Phase Ⅰ） （Phase Ⅱ）  官能团化反应：  轭合反应： 在药物分子中引入 药物或代谢物与内源 或暴露出极性基团 性物质的结合反应 1. 氧化 1. 葡萄糖醛酸 2. 还原 2. 硫酸 3. 水解 3. 甘氨酸 4. 羟化 4. 谷胱甘肽 细胞色素P－450酶系（CYP－450 ）  一组由血红素偶联单加氧酶组成，氧化过程需NADPH和 分子氧参与；  主要存在于肝脏和内质网；  实质：通过活化分子氧，使其中一个氧原子和有机药 物分子相结合，从而在药物分子中引入氧，同时将另 一个氧原子还原成水；  类型：烷烃和芳香烃的氧化、烯烃、多核烃和卤代苯 的环氧化、胺类及醚类的脱烷基、胺类脱胺反应、卤 代烃脱卤反应。 还原酶系  组成： 细胞色素P－450酶系（CYP－ 450 ）、醛-酮还原酶、谷胱甘肽氧化还 原酶、醌还原酶 过氧化物酶和其他的单加氧酶  以H O 为O 的 来源进行电子转移 2 2 2  组成： 前列腺素-内过氧化物合成酶、过氧化 氢酶和髓过氧物酶； 细胞色素P-450酶系（CYP-450 ）、 黄素单加氧酶（FMO）和多巴胺β-羟化酶 氧化反应  芳环及不饱和碳原子的氧化  饱和碳原子的氧化  含N化合物的氧化： N-脱烷基化和脱胺 反应；N-氧化反应  含O化合物的氧化： O-脱烷基化  含S化合物的氧化： S-脱烷基化；氧化 脱S； S-氧化反应  醇和醛的氧化 芳环及不饱和碳原子的氧化  芳环的氧化—主要由CYP-450催化 i. 环氧化合物酚或二羟基化合物； ii. 环氧化合物与谷胱甘肽生成硫醚； iii. 环氧化合