药物的多晶型.pptVIP

药物的多晶型 （Polymorphism of drugs） 一、晶型（Crystallization, Crystal Structure）  1. 晶体概念 晶体是由原子、分子或离子在空间周期地排列构成的固体物质。也可以这样定义：晶体是一种具有长程、三维分子有序的固体 晶格缺陷(crystalline defects). 结晶的形成是晶格的基本单位晶胞在三维空间重复有序排列的结果,在这些规则的基本重复中如果出现相对于有序排列的偏离则称为晶格缺陷(crystalline defects). 晶格缺陷包括空位、错位、杂质原子或分子、晶棱或晶面缺损等.这些缺陷可以发生在重结晶或粉粒加工过程中,其发生几率与重结晶条件及环境、加工和生产中的干燥、吸附、研磨和压缩等因素有关. 晶个格缺陷减低粉粒的结晶度,所以对结晶度的控制是一种了解晶格缺陷及其对制剂加工影响的有效方法. 晶格缺陷引起结晶度的变化是晶格小范围内分子排列无序的表现而不是产生了新的晶型或无定型 晶格缺陷影响粉粒结晶度进而影响粉粒的可压性.在仅有单一结晶药物存在的情况下,当药物粉末直接压片时,晶格缺陷可以提高粉粒的可压性. 晶格缺陷的发生频率、程度和类型在未严格控制的重结晶过程和加工过程中产生很大的差异,这种差异经常成为制剂生产和质量检测重现性差的原因之一 晶格缺陷不仅影响粉粒的加工性质还影响药物的溶出速率. 六、晶型与晶癖在药学中的应用 1.选择适合药用的晶型.甲氧氯普胺在正常情况下使用条件下只能是ⅰ型,因为室温条件下ⅱ型转为ⅰ型只需一个月.很多晶型结构非常不稳定,象乙酰苯胺等一些亚稳定型在室温下数秒内即完全转变为稳定的晶格结构,所以在室温下转换比较缓慢的晶型才可满足临床的需要. 2.选择药效好的晶型.如:西米替丁C型对胃和十二指肠溃疡的抑制效果最好. 3.控制药物的加工过程,防止晶型的转换.如A型无味氯霉素临床无效,B型和无定形无味氯霉素有效,在干燥过程中就要避免温度高于80℃. 4.在非稳定型晶体中加入适当的辅料使其分子恰好可以嵌入该晶型化合物的晶格中,从而阻滞稳定晶格的形成,或者加入的物质可以牢固地结合或吸附在结晶的表面,减少其表面自由能,使其在一定稳定下减慢转变速度,常用表面活性剂、微粉硅胶、甲基纤维素等 5.晶型对药效没有影响的则可根据要求选择合适的晶型来控制药物的溶出.如在胰岛素锌混悬剂中则使用其稳定型结晶和无定形粉末的混合物，目的是同时具有长效和速效的双重效果。 6.选择立体的晶癖用于粉粒直接压片,一般地说,立体晶体的压片性能最好,可以用于直接压片;而片状、针状、层状在压片中容易横向排列,形成的片剂易于层裂,而其流动性差,容易造成剂量不均匀的问题. 7.适当降低药物的结晶度(晶格缺陷↑)提高粉粒的可压性. * * 2.晶型的命名 晶型的名称通常是以发现的先后顺序来表示, ⅰ、ⅱ、ⅲ或a、b 、c 名称与晶型的特征常数无关名称 一般越稳定的晶型越容易发现,所以从名称编号也可看出他们的稳定性情况 二、多晶型的形成和分类 1．晶型 晶型(crystalline forms, polymorphs)是指结晶物质晶格内分子的排列形式。由于分子间力和分子构象的影响， 有机化合物分子在晶格内的排列不可能象无机离子等类球体粒子的排列那样规整和一致，例如图中最简单的L型长链模型分子至少可以出现两种排列a和b，虽然a和b两者都能够达到短程有序和长程有序，但是分子间的距离L和分子间作用力很明显会有一定的差别。 多晶型形成的示意图 在另一方面，正因为分子的排列不同，不同晶型中的分子也会因相互极化作用而发生形状的差异，主要是分子的共振结构变化、某些共价键的旋转、键长变化和键角的微小扭曲等。所以，晶型之间的差异实质上是结晶的基本单元—晶胞微观结构上的差异。 同一种物质的分子能够形成多种晶型的现象即称为同质多晶现象(polymorphism)。当物质被溶解或熔融后晶格结构被破坏，多晶型现象也就消失。 同质多晶现象(polymorphism) 晶型不同于晶癖(crystalline habits)。晶癖(或称晶形)是指结晶的外观形状。在不同的结晶条件下，由于晶胞在生长过程中优先生长面不相同，同一晶型的物质可以有多种不同形状的结晶，如常见的针状结晶、片状结晶、柱状结晶等；而对于外形相同的物质，它们的晶型却很可能完全不同。 晶型与晶癖 因此仅根据结晶形状不能确定晶型。换言之，晶癖之间的差异是宏观外形上的差异，用普通光学显微镜很容易观察到各种结晶形状，而判断晶型的差异却需要应用偏振显微镜、热分析、红外分光光谱或x—射线衍射等工具。 晶型与晶癖相区别 2．稳定型、亚稳定型和无定形 同种物质可能有多种不同晶型，但在一