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相转移催化法在药物合成中应用探究1.前言 相转移催化（PTC）是上个世纪60年代发展起来的有机合成新法，这种有机合成办法能够在取代、氧化、还原、消除以及酞化等药物合成反应中起到应用效果明显，现阶段被广泛运用于各类药物合成反应过程中。PTC应用于非极性溶剂合成中具备反应条件温和、反应迅速、质量好、收率高等优势，所以在近三十多年的时间里，这项技术获得迅速的发展。本文具体介绍相转移催化的基本原理以及如何在药物合成中应用该技术的要点等内容。 2.相转移催化反应原理 虽然相转移催化法所涉及众多的化学反应类型，归结起来可分为液——液相转移催化、固——液相转移催化和三相催化三大类。 2.1 液——液相转移催化。本文以二滨乙烷与苯硫酚的缩合反应作为讲解例子说明反应原理。 SH+BrCH2CH2BrNaOH S—CH2CH2Br 二溴乙烷能够溶于非极性溶剂中，例如苯、甲苯和氯仿等，而苯硫酚在碱性条件下只能溶于水而不能溶于有机溶剂。当苯硫酚的NaOH溶液添加到上述溶液中的时候，这两类反应物分别处在有机相与水相之中，接触的几率很低，导致反应不能迅速进行，反应时间在24h之久，且收率在80%左右。但是如果在20%NaOH溶液与苯中添加相转移催化剂四丁基澳化钱，在4h内就行完成反应，收率达到95%。 这表明，相转移催化剂相当于一种表面活性剂，它同时能够溶于水和有机溶剂，相溶过程中所起到的催化反应实际上是萃取溶剂的过程；相转移催化剂之所以能让反应连续进行，是因为它本身是作为运送阴离子苯硫酚钠的载体存在的，它在两相的状态穿梭，并使之发生反应。 2.2 固——液相转移催化。把KMnO4加入到苯溶液里，KMnO4会沉淀到容器底部，而且无色，这是因为苯溶液里的稀烃成分并没有发生氧化作用。但若是在溶液中添加少量的18-冠醚-6，可能观察到苯相迅速转化为紫色，这显示KMnO4已经与苯相发生作用，烯烃被氧化。这种依靠络合剂的络合作用而促使反应物的活性离子进入有机相的催化反应，就表现出固——液相转移的催化反应。 在固——液相转移反应中，最常用的络合剂有：穴醚、冠醚、聚乙二醇类等，其中，催化效果最好的是穴醚、冠醚，但是这两种物质毒性大、合成困难、价格也高，在实际生产中受到极大的限制。一般只作为实验室的试剂，很少在医药工业中应用。而聚乙二醇价格便宜，是理想的络合剂，先被广泛用于医药合成工业。 2.3 三相催化反应。最近几年，在制药工业中，一种新的相转移催化法——三相催化反应迅速发展。这种办法有效地解决了回收相转移催化剂困难、价格昂贵的缺陷。三相催化反应是把相转移催化剂放到聚合物载体中，然后使之发生反应。由于聚合物载体是一种不溶于有机相也不溶于水的固体高分子化合物，所以叫三相催化剂，另一种说法是聚合物催化剂。使用此法的优点是：可定量回收催化剂，而且催化剂的活性受到的影响很小，能够重复利用。目前三相催化反应法尚处于较年轻的阶段，但是发展迅速，大量理论和技术在实践中形成，在药物合成工业中影响很大。 3.PTC在药物合成上的应用 3.1 抗心绞痛药雷诺嗓。雷诺嗦(ranolazine)是一种脂肪酸氧化酶抑制类抗心绞痛药，由美国Syntex公司研制，在制备雷诺嗦的主要中间体3-(2-甲氧苯氧基甲基)环氧乙烷时，选用了PEG400作为反应的相转移催化剂，不但操作简捷，而且收率约达89%。 3.2 抗菌增效剂澳莫替林。嗅莫替林作为二氢叶酸的还原酶抑制剂，也是甲氧节氨嘧啶(TMP)的替代性新产品。金熔等合成5-二甲氧基苯甲醛和其中间体4-溴-3时，使用PEG-400作为相转移催化剂进行还原反应，结果和不加入相转移催化剂对比，收率提高了大约30%。 3.3 克林霉素磷酸醋。克林霉素磷酸醋作为克林霉素的衍生物，具有水溶性强、抗菌性高、吸收迅速以及副作用小等优势，目前在广泛应用于临床医学。胡国强等在进行克林霉素磷酸醋合成时，利用TI3AI实施催化磷酸化反应，以此获得中间体，其收率约达到86%。 3.4 酮洛芬。3-苯甲酞基-2-甲基苯乙酸是酮洛芬的化学名，这是一种消炎镇痛药物。合成报道很多，但都不是非均相反应生成，大部分合成过程存在反应慢、操作复杂、收率低等问题。范琦等用阳离子表面活性剂度米芬作为相转移催化剂，以氢氧化钠水溶液为水相、以苯为有机相，由此合成酮洛芬，收率约为70%，纯度99.5%。 4.结束语 在制药行业中应用相转移催化法，可以实现简化操作、收率提高等目标，而且可以利用廉价材料替代昂贵材料，这能够很好地改善工艺技术，对提高药物合成收率和降低成本，最终为提高市场竞争力具非常重要的现实意义。 参考文献 ［1］ 李英俊，李丽娜，孙淑琴，胡志君，宋永波.超声波辐射下相转移