硫酸沙丁胺醇脉冲缓释片制备.docVIP

硫酸沙丁胺醇脉冲缓释片制备摘要：目的探讨制备硫酸沙丁胺醇脉冲缓释片的方法。方法用粉末直接压片法制备片心，干压包衣技术制备脉冲缓释片。正交试验优选处方，对最优处方进行体外释放度验证。结果脉冲缓释片迟滞时间为2~3 h，迟滞后药物释放符合Higuchi方程。结论硫酸沙丁胺醇脉冲缓释片处方设计和工艺方法可行，质量稳定。 关键词：硫酸沙丁胺醇；脉冲；缓释；时辰药理学 中图分类号：R974文献标识码：A文章编号：1672-979X(2007)09-0008-04 硫酸沙丁胺醇（salbutamol sulfate，SBA）是第一个高度选择性β2受体激动剂，具有足够强度的支气管扩张作用，用于各种类型的气道阻塞，包括支气管哮喘、慢性支气管炎及肺气肿等。其半衰期为4~7 h，口服后几乎可以完全吸收，24 h内可达稳态[1]。20世纪70年代以来硫酸沙丁胺醇得到广泛应用，目前国内外市场有普通片、注射剂、胶囊剂和气雾剂。处于研究阶段的有渗透泵片、脉冲片、延迟释放片等。 脉冲缓释给药系统（pulsatile sustained-release system）是根据时辰药理学（chronopharmacology）和时间治疗学（chronotherapy）的原理设计的新型给药系统。研究表明，人体的心率、体温、血压、胃酸分泌、激素分泌等均呈周期性变化。哮喘病在凌晨2时至5时症状最重，晨间8时为治疗哮喘最佳期[2]。本研究将SBA制成具有一定迟滞释放时间，且迟滞后能持续12 h释药的脉冲缓释片。将释药时间调节到凌晨，且在晨间仍有疗效，克服了普通片剂不能在夜间保证疗效，以及单剂量脉冲片在晨间药效降低等缺点。 1材料与仪器 1.1材料 硫酸沙丁胺醇（意大利进口分装，批；羟丙甲纤维素（HPMC K4M、K15M、K100M，凯乐康）；微晶纤维素（MCC，瑞登梅尔）；十八醇（Oct，天津永大化学试剂开发中心）；聚乙二醇6000（PEG 6000，美国陶氏）；聚维酮（PVP K30，国际特品）；其他试剂均为分析纯。 1.2仪器 ZA9旋转式压片机（上海天马制药机械厂）；HWS24型电热恒温水浴锅（上海一恒科技有限公司）；78X-2型片剂四用仪（上海黄海药检仪器厂）；ZRS-8G型智能溶出试验仪（天津大学无线电精密仪器厂）；UV-1601紫外可见光分光光度计（日本岛津）；BS224S型电子天平（Sartorius）。 2方法 2.1制备缓释片心 将过80目筛的SBA、HPMC、MCC和硬脂酸镁混合，过80目筛2次，混匀。用粉末直接压片法，直径5.8 mm浅弧冲压片，制成片重80 mg，每片含SBA 9.64 mg，硬度为（10.5±0.5）kg的缓释片心。 2.2制备脉冲缓释片 按处方比例称取衣层辅料Oct、PEG 6000，于80 ℃水浴加热熔融，随之搅拌混合均匀，冷却至室温后粉碎，过筛后备用。衣层粉末按比例分成2份，1份填入7.5 mm浅弧冲模内，置片心于冲模中心，再填入剩余粉末，压成内层为缓释片心，外层为阻滞层的包心片。 2.3释放度测定 参照《中国药典》2005年版二部附录XC第三法操作[3]，转速100 r/min，温度（37±0.5）℃，介质250 mL，前2 h以盐酸溶液（9→1 000）为释放介质，然后以磷酸盐缓冲液（pH 6.8）为释放介质。分别在2，4，6，10，14 h取样5 mL，滤过，并及时补充同等体积相应介质。样品按紫外-可见光分光光度法[3]在276 nm波长处测定吸光度。另精密称取SBA对照品适量，用相应释放介质稀释制成32 μg/mL 的溶液，同法测定吸光度，用外标法计算不同时间的累积释放百分数。 2.4体外释放度考察指标的确定 参考文献[4，5]及《中国药典》2005版第二部硫酸沙丁胺醇缓释片项下[6]的释放要求。本脉冲缓释片定为：2，4，6，10，14 h释放量分别为标示量的90%。 3结果 3.1工艺筛选 3.1.1比较不同工艺制备的缓释片心固定片心处方，以释放度为指标考察湿法制粒压片与粉末直接压片两种工艺的区别，以选择最佳工艺。湿法制粒工艺为：将过80目筛的SBA与辅料按处方量混匀后，以8%PVP（溶剂为70%乙醇）为黏合剂制软材，20目筛制粒，干燥，18目筛整粒，加入润滑剂后压制片心。粉末直接压片工艺为：将过80目筛的SBA与辅料按处方量混合，过80目筛2次，混匀，压制片心。按2.3项方法测定，结果见图1。 由图1可见，两种工艺制备的缓释片心释放曲线无显著差异，因粉末直接压片工艺相对简单，重现性好，故采用粉末直接压片法制备缓释片心。 3.1.2选择衣层上、下层填料的比