组织因子途径抑制物探究进展.docVIP

组织因子途径抑制物探究进展【摘要】 组织因子途径抑制物（tissue factor pathway inhibitor,TFPI）是近十年来凝血途径抑制物研究中较为活跃的一个领域，本文首先介绍其结构、作用机制，再就其在冠脉综合征、脑血管疾病、肝脏疾病、新生儿疾病等领域进行探讨。? 【关键词】 组织因子途径抑制物（TFPI）； 组织因子（TF）； 外源性凝血途径； 凝血因子 ?? 组织因子途径抑制物（TFPI）是一种新发现的、在正常生理条件下血液中存在的天然抗凝物质,主要作用于依赖组织因子（tissue factor,TF）的外源性凝血途径,对体内凝血系统有重要调节作用,它在许多疾病诊断和临床治疗中起着不可忽视的作用。? 1 组织因子途径抑制物（TFPI）的结构及其作用机制? 经典凝血学说的基本观点认为，凝血过程依其始动环节不同分为内源（以FⅫ激活为起点）与外源（以血液与组织因子接触为起点）两个启动途径，两个途径的汇合点在Xa的形成。在Xa之后直至纤维蛋白形成是共同通路。鉴于血友病甲（FⅧ缺乏）与血友病乙（FⅨ缺乏）的激活部分凝血活酶时间（反映内源途径）显著延长，但凝血酶原时间（反映外源途径）正常，因此，认为内源途径为主，外源途径为辅，但又存在以下两个重要矛盾。? 1.1 参与启动内源途径的FⅫ、前激肽释放酶（prekallikrein,PK）与高分子激肽原（HMWK）的纯合子缺陷患者不仅没有出血倾向，反而存在血栓倾向。实验研究表明，在体内HMWK与血管内皮细胞（vascular endothelial cell,VEC）表面结合后，可作为PK的受体,然后在一种巯蛋白酶作用下PK活化成为激肽释放酶（kallikrein，KK）。KK使HMWK水解生成缓激肽（kallidin，I）。PK既刺激血管内皮细胞（VEC）合成PGI2和NO，抑制血小板活化，又诱导VEC释放组织型纤溶酶原激活物（t-PA），促进纤溶酶生成。其次，KK与XIIa能直接激活纤溶酶原，KK还能使单链尿激酶型纤溶酶原活化素转变成为双链尿激酶型纤溶酶原活化素，从而增强纤溶活性。因此，在生理情况下，接触系统具有抗血栓形成功能。? 1.2 外源途径既然可以直接激活FX成为Xa（随后发现还可激活FⅨ），为何血友病患者体内不能通过外源途径生成足量凝血酶而代偿内源途径因子缺陷，随着组织因子途径抑制物（TFPl）的发现，使这个问题得以迎刃而解。新生型的TFPI分子量为38 kD，由一条肽链构成的糖蛋白，又被称为脂蛋白相关凝血抑制因子（lipoprotein associated coagalation inhibitor,LACI）或外源通路抑制因子（extrinsic pathway inhibitor,EPI）。TFPI的前体有304个氨基酸，成熟蛋白则有276个氨基酸，18个半胱氨酸，3个糖基化位点。TFPI由3个串联Kunitz抑制域组成，主要功能有：（1）结构域1抑制组织因子（tissue factor,TF）和凝血因子VII/VIIa，并通过抑制TF产生抗血小板聚集作用。（2）结构域2抑制凝血因子X/Xa。（3）结构域3抑制内毒素与CD 14的结合，产生显著的抗炎症作用；同时结构域3还是肝素的结合位点，肝素通过结合于TFPI结构域3发挥抗凝作用。（4）羧基末端能与受体低密度脂蛋白受体相关蛋白（Low density lipopvotein rectptor associated portein,LRP）结合是影响TFPI半衰期的关键部位。动物和人体实验均证实TFPI能有效治疗严重感染、脓毒血症、弥漫性血管内凝血（dirseminated intravascular coagulation,DIC）、多脏器功能衰竭（multiple organ dysfunction,MOD）、高凝状态、血栓栓塞性疾病和肿瘤等疾病，是一种具有良好应用前景的糖蛋白。血浆中TFPI约为50～150 ng/ml。其中90%与脂蛋白结合；5%～10%为游离型具有较强的抗凝活性??［1］?。在血管受损后，血中的FⅦ（Ⅶa）立即与暴露的TF结合形成Ⅶa／TF，启动外源凝血途径。血浆中TFPI首先与Xa结合，直接抑制它的催化活性，然后在Ca??2+?存在下，TFPI通过K1与Ⅶa/组织因子（TF）结合，形成Ⅹa/TFPI/TF/Ⅶa四聚体，抑制TF/Ⅶa对FⅩ和FⅨ的催化活性，发挥它的抗凝作用，灭活外源凝血途径。所以TFPI的存在，使外源途径的作用变的短暂，只能形成少量凝血酶。这也是生理条件下，外源凝血途径不能替代内源凝血途径的根本原因。血浆中的TFPI主要来自内皮细胞，部分由巨核细胞合成，在血小板活化时释放入血浆。单核-巨噬细胞亦有少量表达。正常人血浆T