罂粟碱在整形外科中应用进展.docVIP

罂粟碱在整形外科中应用进展罂粟碱的通用名为盐酸罂粟碱(papaveringe hydrochlo-ride),是一种鸦片类生物碱,化学名称为1-[(3,4-二甲氧基苯基)甲基]-6,7-二甲氧基异喹啉盐酸盐,为血管扩张药。罂粟碱对血管、心脏或其他平滑肌有直接的非特异性松弛作用,其临床应用广泛,整形外科中常用来保护皮瓣血运,改善皮瓣血液循环,但大多为全身用药,由于剂量大时罂粟碱有全身副作用,正常剂量时到达皮瓣局部的血药浓度低,故限制了其在整形外科中的应用。近年来,部分学者在罂粟碱的局部应用方面作了许多有益的探索, 现将国内外在这方面的研究综述如下。 1罂粟碱保护皮瓣血运方面的研究 目前,游离皮瓣移植已成为修复创伤组织缺损最有效的方法之一[1-4],但吻合口及其附近的一段血管极易发生痉挛,是术中和术后常见的并发症,常导致显微外科手术失败。为提高手术的成功率,并降低手术并发症,临床上常用罂粟碱等血管舒张药物预防和解除血管痉挛,减少血管阻力,增加皮瓣循环血流量,提高皮瓣成活率。目前临床给药途径主要有臀部肌肉注射和静脉注射两种,虽然效果较好,但全身应用罂粟碱可致恶心、呕吐、嗜睡等副作用,尤其在静脉注射量大、速度过快时可出现心室纤维颤动,甚至心跳骤停等严重反应。且罂粟碱在体内的半衰期为(1.7±0.2)h[5],口服罂粟碱片300mg后,1.5～2h内达血药高峰浓度为1.0～1.5μg/ml,8h后血药浓度仅为0.05μg/ml[6]。因为罂粟碱的半衰期很短,要在局部组织中长时间保持较高浓度,通过全身给药方式显然是不可取的,局部给药成为将来发展的方向。陈庆亮等[7]在建立新西兰兔左腹壁浅动脉皮瓣模型的基础上,对比定量罂粟碱(1.5mg/kg)在游离皮瓣移植中,不同途径(即皮瓣蒂部、皮瓣中央皮下、臀肌、静脉推注)给药后,利用彩色多普勒观测其对移植皮瓣血管阻力的影响情况。结果提示经皮瓣中央皮下、皮瓣蒂部、静脉和臀肌定量注射罂粟碱均能明显降低其血流阻力指数,增加移植皮瓣的血液循环,提高皮瓣成活率。其中经皮瓣中央皮下注射给药效果最好,臀肌注射效果最差,这是因为罂粟碱肌注或静脉注射后经过吸收和分布,作用皮瓣局部血管的浓度甚微,而皮瓣中央皮下注射给药可使药物直接到达皮瓣,加快了药物的吸收,增加了药物的局部浓度,可在局部组织中长时间保持较高浓度。不少学者主张罂粟碱应尽量接近痉挛动脉处注入效果较佳[8-9]。同时局部给药可避免全身用药的不良反应和副作用。综合上述因素,可考虑用皮瓣中央皮下注射给药代替传统臀肌和静脉注射给药,以提高药物效果,减少不良反应和副作用并提高移植皮瓣成活率。 局部透皮给药可以减低盐酸罂粟碱全身不良反应,并持续保持局部组织较高药物浓度,为此,黄文博等[10]制备盐酸罂粟碱微乳,观察其对大鼠背部任意皮瓣成活的影响。结果显示盐酸罂粟碱微乳能够渗透皮肤并有效扩张局部血管,增加皮瓣血流量,促进皮瓣成活。栾杰等[11]应用罂粟碱霜观察其对扩张皮瓣血运的影响,结果显示,外用罂粟碱霜剂能够透过皮肤并有效地发挥扩张血管的作用,从而增加扩张皮肤的血流量,增加扩张皮瓣的成活长度。研究还发现,外用罂粟碱组扩张皮肤的血流量值在扩张前后始终处于较高水平,且注水前后的变化范围较对照组小,说明罂粟碱经皮给药,在长期药物作用下,扩张皮肤对扩张引起的局部血流下降有较强的耐受性。李正翔等[12]研制了罂粟碱凝胶,并比较了各种透皮吸收促进剂对罂粟碱凝胶透皮吸收的影响。结果显示,吸收促进剂对罂粟碱透皮吸收的影响为油酸油酸+月桂氮卓酮二甲亚砜月桂氮卓酮。说明油酸能明显促进罂粟碱的透皮吸收,而水溶性的透皮吸收促进剂对罂粟碱的透皮吸收作用不明显。 2罂粟碱加速组织扩张的实验及临床研究 1976年,美国医师Radovan发明了可控性扩张器,目前扩张器已成为整形外科最重要的手段之一,但常规扩张方法周期长(6～10周),如何缩短这一过程,加快扩张速度,并提高皮瓣的质量,国内外诸多学者进行了大量研究和探讨,但大都侧重于各种机械性的快速、超量扩张法。此类扩张模式扩张时疼痛剧烈、修复缺损时皮瓣回缩率高,一直没能在临床普及应用。组织学研究表明[12]限制扩张囊膨胀的主要因素是其周围的纤维包膜及真皮中胶原和弹性纤维。若能通过药物的作用减轻纤维包膜的形成、增厚及挛缩,则扩张速度即可相应地加快[13]。组织学研究还表明,肌成纤维细胞(myofibroblast,MFB)是引起纤维包膜挛缩的主要原因。MFB具有明显的收缩活性,其结构和生理机能都兼有成纤维细胞和平滑肌细胞的双重特征。肌成纤维细胞对药物的反应与平滑肌细胞类似,例如5-羟色胺可致MFB收缩活跃,其他平滑肌刺激剂--血管紧张素、血管加压素、肾上腺素、缓激肽等亦可刺激MFB导致不同程度的收缩[14]。平滑肌松弛