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肠道转运蛋白P-糖蛋白对药物吸收影响摘要：P-糖蛋白是一种膜转运蛋白，可将药物由胞液泵出胞外，从而降低了药物的生物利用度。现将P-糖蛋白影响药物吸收的特点及相关内容作一论述。 关键词：P-糖蛋白；吸收；抑制剂 中图分类号：R977.6文献标识码：A文章编号：1672-979X(2008)05-0067-03 Contribution of Intestinal Transporters P-glycoprotein in Drug Absorption HU Zheng-ting (Center of Research on Life Sciences and Environmental Sciences, Harbin University of Commerce, Harbin 150076, China) Abstract：P-glycoprotein (P-gp), a kind of membrane transport proteins, can pump drugs from cells and make a low bioavailability. This overview explains the influence of P-gp on drug absorption. Key words：P-glycoprotein; absorption; inhibitor P-糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp） 是ATP依赖型外向转运蛋白，属ATP结合盒 （ATP binding cassette, ABC）超家族，由2个重复分子组成，每一分子包括6个跨膜的极度疏水区和1个包含高度保守的ATP结合域亲水区。P-gp 利用ATP分解产生的能量来实现多种药物的膜转运，排出细胞内药物或毒物。人类 P-gp 不仅存在于肿瘤细胞，而且在某些正常组织和屏障组织中也有表达。P-gp 主要定位在小肠黏膜上皮细胞和胎盘滋养层细胞的刷状缘、肝小管和肾近曲小管的管腔面以及脑血管内皮细胞，参与药物的吸收[1]。临床上很多药物为P-gp的诱导剂或抑制剂，所以了解P-gp的作用特点及其机制是非常必要的。现就P-gp对药物吸收的影响及机制作一论述。 1P-gp作用的分子机制 P-gp和分子相互作用的机制尚不清楚。目前，一个著名的解释是所谓的“疏水真空吸尘器”（hydrophobic vacuum-cleaner，HVC）模型。根据此模型，P-gp的2个重复分子构成了一个运输腔道，当药物扩散通过磷脂双分子层进入细胞时，P-gp直接将带电的或中性形式的药物从此腔道中转运，从胞液经由质膜直接泵出胞外。药物只有以这种方式才能被识别和泵出，有时甚至在药物到达胞液前即已被泵出[2]。 2P-gp与药物吸收 2.1P-gp与口服药物的生物利用度 P-gp主要分布于细胞膜，作为ABC转运子超家族的成员，可将生物毒性物质包括多种药物单向泵出细胞，从而使细胞内药物浓度下降。P-gp作为外来物质流出泵的意义最初是在癌细胞中发现的。一些表达P-gp的癌细胞由于抗癌药物不断被排出肿瘤细胞外而对大量药物产生了耐药性。P-gp亦广泛分布于正常组织，它限制药物及其它外来物质在人体的吸收并促进其消除。以前认为药物吸收基本是一个被动过程，主要依赖于药物的生化特征，如脂溶性。但目前研究证实，药物流出转运子（如P-gp）也是致药物生物利用度低的一个主要因素。一项关于环孢素的药动学研究表明，肠道P-gp的表达与环孢素的Cmax 呈负相关，与环孢素的表观清除率成呈正相关，即肠道P-gp水平越高，Cmax越低，表观清除率越高[3]。为提高药物的生物利用度，可考虑与P-gp抑制剂（如维拉帕米、环孢素等）合用。有资料表明，阿伐他汀与维拉帕米或环孢素合用，吸收量较单独使用阿伐他汀提高60 %，其他研究也有类似结果[4]。 2.2P-gp 参与药物吸收的部位依赖性 Terry等[5]在实验中发现，药物通过肠道的吸收速率有部位依赖性，P-gp含量沿胃肠道呈纵向增加，在胃壁中最低，在结肠壁中最高。给药时随维拉帕米浓度的增加，药物在小肠的吸收呈剂量依赖性增加。维拉帕米是P-gp 抑制剂，可能抑制了P-gp的外排作用而使药物的小肠吸收增加。P-gp介导的肠道部位依赖性吸收对开发新药有一定指导意义，了解肠道不同部位P-gp介导的分泌对药物吸收影响的大小可为改良制剂启迪思路[6]。 2.3P-gp的个体差异 P-gp有显著的个体差异。在肾移植患者和健康志愿者的小肠活体组织标本中发现，P-gp水平的个体差异可达2～8倍。P-gp水平的个体差异是口服药物变异度大的一个重要因素。Comair等[7]