谈病毒感染引起喘息发作可能机制.docVIP

谈病毒感染引起喘息发作可能机制病毒感染与喘息密切相关，很多有急性喘息症状的患儿有流涕、低热等其他的急性呼吸道病毒感染典型表现。几个大的流行病学调查提示大多数有喘息发作的婴幼儿被证实有病毒感染，尤其是呼吸道合胞病毒、副流感病毒，以及近年来更重视的鼻病毒。病毒感染可直接导致喘息发作，并可能是哮喘的激发因素。早期儿童中喘息很常见，美国Tucson儿童呼吸研究调查资料显示，全部儿童中20%以上在生后第1年至少有1次伴喘息的下呼吸道疾病，其中2／3被证实是病毒感染，以RSV最常见。年龄分布很具特征性，第1个发作高峰是生后2～4个月，6个月后显著减少。生后4～6周婴儿喘息很罕见，该年龄段的RSV感染常表现为肺炎和呼吸暂停，研究还证实儿童早期的下呼吸道RSV感染对喘息的后续发展是一项独立危险因素。 1.病毒直接损伤上皮细胞 1.1 病毒感染促进炎症介质的产生和释放。近年研究指出，当RSV感染不久后人的支气管上皮细胞产生白介素-8也产生白介素-6和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子，但仅仅发生在RSV复制期，即感染后96小时。同样的研究也证实RSV感染后不久，鼻上皮细胞中IL-8mRNA的表达显著增加。IL-8是中性粒细胞的化学；导剂，并激活中性粒细胞，故IL-8在RSV感染中可能是一种起决定性作用的炎症介质。这些生物活性介质可侵入肺间质激活蛋白激酶C，具强烈的炎症细胞化学趋化性，这可能是RSV等呼吸道病毒感染引发气道炎症的另一机制。 1.2 病毒感染促使神经源性炎症介质释放，加强神经源性炎症。病毒感染后，坏死的上皮脱落，使炎症介质激活暴露的感觉神经末梢，使其释放速激肽、P物质以及神经激肽A和神经激肽B。神经激肽通过刺激黏液分泌、增加血管通透性并使中性粒细胞黏附于血管内皮而产生急性气道炎性反应。P物质、神经激肽A和神经激肽B则可使气道平滑肌收缩，从而加重了气道损伤，导致气道阻塞和气道高反应性形成。 2.病毒导致免疫损伤 2.1 病毒特异性IgE：部分发生哮喘的患儿，其特异性的体质表现为总IgE和特异性IgE升高。病毒特异性IgE在受RSV感染的婴儿中对触发气道阻塞可能起到作用。Sigurs等首先报道在证实由RSV诱发的下呼吸道疾病患儿鼻分泌物中有RSV特异性19E，与无喘息的患儿相比，有喘息的患儿的RSV-IgE滴度更高。住院期间测得的最低动脉氧分压和鼻分泌物中最高的RSV-IgE滴度呈显著相关。 还发现由RSV诱发的下呼吸道疾病患儿的呼吸道中的LTC4水平2倍于上呼吸道感染患儿，LTC4产生依赖于RSVIgE。另有30%的婴儿被检出有一定水平的LTD4和LTB4。有喘息的RSV感染婴儿LTC4水平显著高于非喘息婴儿。 以上研究提示病毒感染通过一种类似哮喘发作的IgE介导的机制引起喘息：病毒直接损伤与嗜酸性粒细胞产物引起的毒性损伤共同作用，并通过LTC4导致支气管黏膜水肿、分泌增加及支气管收缩从而引起气道阻塞，临床出现哮喘样症状。 2.2 细胞介导免疫：在免疫反应初期，呼吸道病毒通过存在于这些细胞表面的特殊受体而被联结于细胞表面。联结的激发因素通过病毒被加工以及病毒抗原和组织相容性蛋白在细胞内表达，其最终结果是通过非特异的黏附分子，如淋巴细胞功能相关抗原-1联结到靶细胞表面。这些黏附分子与靶细胞里的配体联结，细胞内的黏附分子-1是这类配体中的一个。某些病毒，如鼻病毒和柯萨奇病毒，与ICAM-1联结，可以阻断T细胞与有抗原存在的细胞黏附，因此延迟了对病毒的免疫反应。此外，病毒和淋巴细胞间的相互作用激活T细胞并促进细胞介质的释放，如IFN和TNF，从而增加了感染扩散和免疫炎症反应。 肺泡巨噬细胞对呼吸道病毒感染的免疫反应也具有重要作用。受RSV感染的肺泡巨噬细胞可产生大量细胞介质如TNF、IL-6、IL-8等，这些细胞介质既在限制RSV感染中起重要作用，也是多核白细胞的强化学诱导剂，可增强气道的炎症反应，在婴儿急性下呼吸道感染发生支气管阻塞中起一定作用。 TN·Th2不平衡是目前对于婴幼儿发生病毒感染后是否发生持续性喘息的免疫机制研究的一个热点，研究发现严重RSV感染婴儿、感染后持续发生喘息患儿在感染期间和感染后几个月IFN-y表达都有所下降，而IL-10上升。此外还发现RSV细支气管炎患儿鼻腔灌洗液中细胞趋化因子RANTES和单核细胞趋化蛋白-10上升，该两种趋化因子可募集嗜酸性粒细胞和(或)淋巴细胞到达炎症区域。 3.病毒相关性喘息的转归 早期儿童的病毒性下呼吸道感染会增加肺功能减低以及哮喘、慢性阻塞性肺疾病发生的危险。Welliver等曾随访RSV感染患儿43例，发现于6个月龄内患RSV感染并伴反复喘息发生者，喘息常持续至7～8岁，并直接与第1次发作时鼻咽分泌物中RSV特异性