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Citrin蛋白缺乏症研究进展 天津儿童医院 孟英韬 [摘要] Citrin蛋白缺乏症是近年阐明病因的一类常染色体隐性遗传病，包括两种疾病：成年发作II型瓜氨酸血症(CTLN2)和citrin蛋白缺乏所致新生儿肝内胆汁淤积症(NICCD)。Citrin蛋白缺乏症致病基因SLC25A13位于染色体7q21.3, 编码的蛋白命名为citrin蛋白,是一种线粒体钙结合天冬氨酸/谷氨酸载体。基因SLC25A13异常引起citrin蛋白缺乏症，已发现点突变、缺失等多种SLC25A13异常，并呈种族差异。本病在日本发现病例较多，研究较深入。近年在中国、韩国、越南、美国及捷克都有病例报道，尤其在中国南方有较高的突变基因携带者频率，说明该病可能在广泛范围存在。本文就该病发现史、citrin蛋白的结构与功能、citrin蛋白缺乏症的临床症状及实验室表现及致病机理等方面做一综述，以提高临床医生对该病的认知,促进我国在相关方面研究的进展。 (关键词( citrin蛋白缺乏症；成年发作II型瓜氨酸血症; citrin蛋白缺乏所致新生儿肝内胆汁淤积症（NICCD） 翻开常见的英文词典， citrin一词的解释均是维生素P（又名柠檬素），曾有中文文献将citrin缺乏症翻译为柠檬素缺乏症，极易让人误以为又发现了一种新的维生素缺乏症，其实两者间毫无关系。目前citrin尚无确切的中文译名，只有一篇文章音译为“希特林蛋白[1]”，未见被普遍接受，故本文使用citrin蛋白以与维生素P一词相区别。 发现史 1962年Mc Murray发现经典型瓜氨酸血症（OMIM#215700），表现为尿里排出大量瓜氨酸，高氨血症，以婴幼儿为主，系尿素循环中的一种限速酶—精氨酰琥珀酸合成酶（ASS）缺乏所致。后来发现一些高血氨的成人瓜氨酸也增高，且肝脑有特殊病变，与经典型瓜氨酸血症区别在于：成人患者仅在肝脏缺乏ASS，并且这种ASS缺乏不是酶活力的缺乏，而是酶含量的缺乏。1982年Miyakoshi[2]将这种成人型瓜氨酸血症命名为成年发作II型瓜氨酸血症(CTLN2， OMIM#603471)。1993年确认导致经典型瓜氨酸血症的ASS基因在 CTLN2中既没有mRNA的异常，也无翻译能力和基因结构异常，换言之，经典型瓜氨酸血症和CTLN2的致病基因不同。 为寻找CTLN2的致病基因， Kobayashi[3]在积累了100多例CTLN2病例后，于1999年采用纯合性作图和定位克隆法，对其中18例近亲结婚CTLN2病例进行分析，发现CTLN2的致病基因是SLC25A13，位于染色体7q21.3,含18个外显子，长度约为200kb, 主要在肝脏表达，其编码的蛋白命名为citrin蛋白。SLC25A13基因变异导致citrin蛋白缺乏症。 2002年Saheki[4]用DNA诊断方法发现一种特殊类型的新生儿肝炎也存在SLC25A13基因突变，该病种表现为多种氨基酸血症，胆汁淤积，低蛋白血症，半乳糖血症和低血糖，命名为citrin蛋白缺乏引起的新生儿肝内胆汁淤积(neonatal intrahepatic cholestasis caused by citrin deficiency，简称NICCD）(OMIM#605814)。 目前认为SLC25A13基因突变引起的citrin蛋白缺乏症有两种表型：CTLN2和NICCD。 citrin蛋白的结构与功能 SLC25A13编码的citrin蛋白由675个氨基酸组成，分子量为74kDa。citrin蛋白位于线粒体内膜，是一种天冬氨酸谷氨酸载体(AGC)，其氨基端有4个具有钙结合特性的EF手结构域，相对较长，由约300个氨基酸构成，羧基端有6个跨膜区，这些特点与其它线粒体内SLC家族载体蛋白一样。Citrin与 SLC25A12编码的Aralar蛋白氨基酸序列有77.8%同源性，但表达部位不同。Citrin蛋白主要在肝脏和肾脏表达，Aralar蛋白主要在脑和肌肉表达,它们同属钙结合性线粒体溶质载体同聚物，通过向细胞质内转运天冬氨酸参与尿素、蛋白质和核苷酸合成，向线粒体内转运谷氨酸参与苹果酸/天冬氨酸穿梭而发挥作用。 报道的SLC25A13基因突变数目不断增加，目前已达28种，主要包括点突变（如IVS11+1G→A,S225X,E601X等），插入突变（1638ins23,1800ins1等），缺失（851del4等）这些突变多数导致框移或citrin蛋白合成的终止或生成不成熟蛋白。目前仍有5-6%有突变的等位基因找不到突变位点[5]。 虽然citrin蛋白缺乏症在日本研究较深入，但并不局限于日本。日本人中常见的SLC25A13突变是851del4和IVS11+1G→A，中国、韩国和越南与日本常见突变类型相近[6